乳腺癌放射治疗的进展

乳腺癌放射治疗的进展
中国医学科学院肿瘤医院 余子豪

　　放射治疗在乳腺癌的治疗中有重要作用，近年来也有了很大进展。现仅从放射治疗在各期乳腺癌治疗中的进展简述如下。

一、 早期乳腺癌放射治疗的进展：

　　目前，早期乳腺癌行保留乳房的功能保全性手术和放射治疗的综合疗法已成为常规的治疗方法之一。国内，从八十年代开始也逐渐开展了这方面的临床研究。从近年来发表的数量有限的临床报告看，I、II期乳腺癌在功能保全性手术和放射治疗的综合治疗后，五年局部复发率为4.6%-6.1%；五年生存率为78.8%-100%，美容效果满意和一般者达92%左右，表明国内的疗效已接近国际水平。但各家报告的病例数都很少，只在60-70例左右，说明国内在这方面的工作还刚刚起步，今后还应进一步推广，积累更多的病例，进一步证实其疗效。

　　早期乳腺癌功能保全性手术和放射治疗的综合治疗已相当成熟，但随着临床经验的积累和发展使得这一疗法更加完美。总的来说其发展方向主要有两个方面：一是适用范围进一步扩大，从近年来的报告看有从早期乳腺癌向局部晚期乳腺癌扩展的趋势；二是治疗方法或技术更加精炼，更加安全有效，使治疗引起的副作用降至最低程度。现就若干问题介绍如下：

　　㈠乳腺癌原发病灶>3cm，甚至>5cm者是否能作乳腺癌功能保全性手术？

　　在乳腺癌功能保全性手术开展的早期对乳腺原发灶的大小有严格的规定，大多数学者都把适应症限定在<3cm的肿瘤。以后，则把病例的选择标准转移至乳腺肿块和乳腺大小的比例上，只要两者间的比例合适，肿块切除术后乳腺的外形没有明显的变形时，4-5cm肿瘤也可做乳腺功能保全性手术和放疗的综合治疗。近年来则有学者报告即使原发灶>5cm的病人也有可能做乳腺功能保全性手术。Touboul等报告对147例原发灶>3cm的II期病人或局部晚期非炎性乳腺癌患者在诱导化疗及术前放疗后做乳腺功能保全性手术的结果。治疗方法：4周期化疗(阿霉素、长春新碱、环磷酰胺和氟脲嘧啶)-术前放疗(乳腺及淋巴引流区45Gy)-第五周期化疗，然后依据肿瘤的特点及对上述治疗的反应采用三种不同的局部治疗方法：1. 肿瘤反应不明显者作改良根治术；2. 肿瘤缩小，病灶≤3cm者作乳腺功能保全性手术，术后对原发病灶区加量照射；3. 经上述治疗后达完全缓解者则作单纯放疗，对原发病灶区加量照射。这三组病例在局部治疗后再做第六周期化疗及辅助性化疗。10年局部和区域复发率；单独放疗组为20%；乳腺功能保全手术加放疗组为23%；改良根治术组为6%。这三组的差异无统计学意义(P=0.85)。全组10年总生存率为66%，与局部治疗方法无关。由此可见>3cm的II期乳腺癌或部分局部晚期乳腺癌在诱导化疗和术前放疗后有可能行乳腺功能保全性手术。近年来Rodier等也有类似的报道。Sain-Gaudens等则报告采用术前放疗使3-7cm乳腺癌行乳腺功能保全性手术的结果。于1981-1993年间作者对311例患者作了治疗，乳腺肿瘤3.5-7cm，中位数为4cm，其中142例(46%)有腋窝淋巴结肿大。所有病例均接受外照射，乳腺剂量为55Gy(50-64Gy)/5.5周。放疗后所有病人均作了肿块扩大切除，140例(45%)还作了腋窝解剖。140例作了辅助性化疗或内分泌治疗。中位随访期106月(10-188月)，9年总生存率为69%±6%，9年乳腺复发率为22%±5%，9年乳腺保留率为84%±5%。这种综合治疗方法可以作为乳腺大肿瘤患者作乳腺功能性保全手术的一种治疗方法。

　　㈡　腋窝淋巴结转移≥4个的病人是否能做乳腺功能保全性手术？

　　Metha等报告Yale Univ. School of Medicine一组1040例乳腺癌行功能保全性手术和放疗的病人中51例腋窝淋巴结转移数在4-21个，中位数为7个。这些病人10年内乳腺复发5例，淋巴结转移2例，5年及10年生存率(寿命表法)为86%及58%。作者的结论是腋淋巴转移≥4个的病人仍可做乳腺功能保全性手术、放疗和辅助性化疗的综合治疗。Lingos等报告JCRT1976-86年间1047例T1、T2病人中腋窝淋巴结转移为4-9个86例，≥10个者24例。10年初次失败为乳腺局部复发的1-3(+)，4-9(+)，≥10(+)组依此为10%，8%，9%；区域淋巴结复发0.5，2%，0%。他们的结论与Metha的相同。

　　㈢ 侵润性小叶癌或含有小叶癌成分时对乳腺功能性保全手术和放疗的疗效是否有影响？
Bornstein等报告JCTR于1970-1986年间治疗1536例乳癌的结果。其中，侵润性导管癌占绝大多数为1089例(I组)，侵润性小叶癌93例(II组)。两种成分同时并存的混合型59例(III组)，这三组的10年局部复发率依次为13%，15%，13%；远地区域淋巴结复发20%、22%、23%。10年无病生存率为55%、56%和42%；均无明显差异。因此，侵润性小叶癌或含有侵润性小叶癌成分的病人也适合做保留乳房的治疗。

　　近年来也有报告侵润性导管癌中含有小叶原位癌成分对乳腺功能保全性手术和放疗的疗效无影响。Abner等报告JCRT1968-1986年间1625例T1、T2期乳癌病人中，在侵润性导管癌周围有小叶原位癌成分的占4%(43/1027)，在侵润性小叶癌中或其附近的占85%(70/82)，在混合型的病人中占51%(26/51)。10年首次失败为局部复发者在无小叶原位癌成分组为13%，有小叶原位癌成分组为12%。10年无瘤生存率前者为56%，后者为64%，均无显著差异。Moran等也有类似的报告。

　　㈣　导管内原位癌的乳腺功能保全性手术：导管内原位癌传统的治疗方法为乳腺单纯切除术。近年来，国外不少学者用乳腺功能保全性手术疗法取得了成功。Fowbe等报告Fox chase Cancer Center的结果。在1983-1992年间共治疗110例。其中病灶仅表现为钙化者占72%，钙化+肿块者27%，肿块的大小范围在0.2-5cm间，中位值0.8cm。治疗方法为病灶切除术后全乳放疗50Gy，然后对原发灶加量10Gy；不作淋巴引流区照射。随访 0.5-12年(中位期5.3年)，乳腺复发3/110，5年生存率96%，10年生存率94%，与传统疗法的疗效相当，但生存质量明显提高。

　　㈤　综上所述，乳腺功能保全性手术疗法的适应症更加广泛，适用范围在不断扩展。但在其治疗方法方面却日益精炼，国外不少学者正探索在保持疗效的前提下简化治疗方法，减少因治疗带来的长期副作用，主要有下列几方面：

　　1. 乳腺原发灶作了切除后，是否可不做放疗的研究：

　　Hayman等1995年报告JCRT对87例乳腺癌病人进行前瞻性研究结果。入选标准为：单中心，临床T1侵润性导管癌，粘液癌或管状癌，无广泛导管内成分，无淋巴管侵犯，切缘距病变缘至少为1cm，病理检查腋窝无淋巴结转移。全组87例中81例病理检查时肿瘤大小在0.2-2.5cm间，中位值为0.9cm。14例(16%)首次失败部位为局部复发，3年局部复发率为8%；同期对照组3年局部复发率为0%。11例复发出现在原发病灶处或其附近，3例出现在乳腺其他部位。作者认为即使仔细选择病人及手术治疗，早期乳腺癌单做乳腺保全性手术局部复发危险性高。这一结果与以往NSABP B-0.6 Ontario及Uppsala随机分组研究结果类同。放射治疗仍是早期乳腺癌功能保全性手术综合治疗中一个不可缺少的组成部分。

　　2. 腋窝淋巴结是否一定要做解剖？

　　乳腺功能保全性手术时做腋窝淋巴结解剖的主要目的是了解腋窝淋巴结是否有转移及转移的程度，为全身性辅助化疗提供依据，这对年青病人尤为重要。因此，腋窝淋巴结解剖是乳腺保全手术的一个重要组成部分。但近年来，不少学者对腋窝解剖的必要性提出疑仪，其原因为：① 由于乳腺X线摄片普查的结果，早期乳腺癌的比例逐渐增加，Cady报告美国≤1cm早期乳腺癌的比例已从1979-1983年间的8%升至1989-1993年间的18%。乳腺小病灶腋窝淋巴结转移的比例低；② 腋窝淋巴结解剖可引起很多长期副作用，如上臂水肿、感觉麻木、上肢活动及肌力的限制等；③ 目前，全身性治疗的适应症不一定要依靠腋窝淋巴结转移情况，而越来越多地依靠原发肿瘤的特点，如肿瘤的大小、病理类型、核分级、淋巴管或血管的侵犯等；④ 在疗效方面，腋窝淋巴结的放疗效果与腋窝解剖相当，但副作用明显的减轻。Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group总结了八个随机分组研究的结果，发现腋窝解剖与单独放疗的疗效相同，两者的死亡率无明显差异。

　　近年来，Chadha报告550例乳腺癌病人在肿块切除术后，做乳腺及区域淋巴引流区放疗不作腋窝解剖的结果。全组病人中，T162%，T235.8%，T33.2%乳腺病变中位数为2cm；N110%，N090%。腋窝区照射剂量：N050Gy，N159Gy。76%病人未做化疗或内分泌治疗。中位随访期为74月(12-246月)，单独腋窝复发率全组为3.0%，N0组为2.0%，N17%(4/57)，乳腺癌特异生存率：5年93.6%，10年82%。作者认为N0病人，尤其是绝经后妇女可不作腋窝解剖而作单纯放疗。

　　3. 内乳淋巴链是否要照射？

　　内乳淋巴链是乳腺淋巴引流中一个重要组成部分。位于内象限或中央区的乳腺癌内乳淋链受侵的机会就增加，尤其是在腋窝淋巴结已有转移的情况下，内乳淋巴链的转移可达44%-59%。但文献中有关内乳淋巴链的治疗问题存在着明显的分岐。内乳淋巴链治疗的疗效不肯定。内乳淋巴链照射具有降低化疗的耐受性，因心肌梗死或心血管疾病引起的死亡率高等副作用。据此，有不少学者不主张照射内乳淋巴链；即使要照射，也要改进照射技术，缩小照射范围，只照射同侧第1-3肋间。

　　4. 早期乳腺癌保留乳腺手术后放疗和化疗的时间序贯问题：

　　放疗和化疗的目的是降低局部和全身的失败率，提高总的疗效。放疗和化疗的时间序贯有下列四种形式：

　　①　先放疗后化疗：这是传统采用的方式，把保留乳腺手术和放疗做为一个完整的局部治疗来对待，把局部和区域淋巴结的控制作为治疗重点优先来考虑。其缺点是全身性治疗延迟有可能增加远地转移的危险；先放后化还可能影响化疗的剂量。

　　②　先化后放：把控制全身转移作为重点优先考虑，有可能降低死亡率，先化后放时化疗剂量不受影响：缺点是放射治疗的进行要延迟6个月或更长的时间，有可能增加局部复发率，此外还可增加放疗的副作用，影响美容效果。

　　放疗和化疗结合的时间序贯还有化疗-放疗-化疗(夹心治疗)或化疗、放疗同时进行两种形式，但在临床上应用较少。目前，有关先放后化或先化后放孰优孰劣的问题尚未解决，但有人认为乳腺癌生长慢，治疗期间肿瘤负荷变化不大，放疗和化疗的序贯不同对疗效影响不大。

二、乳腺癌术后放疗的进展

　　术后放疗是乳腺癌放射治疗中一个重要部分，对于其疗效评价仍是一个有争议的问题，这主要是指乳腺癌根治术后作辅助性放疗能否提高长期生存率。但一致肯定的是术后放疗能降低局部和区域淋巴结的复发率。在普遍应用全身性化疗或内分泌治疗的情况下，乳腺癌术后放疗的适应症也有所改变。乳腺癌根治术后局部和区域淋巴结复发的危险性与疗前的病期有关，也和术后采用不同的治疗有关，见表1。

表1 乳腺癌局部和区域淋巴结复发

　　对于T1N0或T2N1-3的病人而言，根治术后局部和区域淋巴结的复发率在10%以下或15%左右，术后做辅助性放疗或辅助性化疗均可使复发率有所降低，且两种手段的疗效相近。这组病人单独应用辅助性化疗既可提高长期生存率，又可降低局部和区域淋巴结复发率，再做术后放疗的意义就不大。对于N+≥4或T3的病人而言，术后局部和区域淋巴结复发的危险性可达25-30%，这时辅助性化疗对降低局部和区域淋巴结复发率的作用不明显，N+≥4时复发率仍在14-36%，T3病变仍为18-31%，与根治术后的相同。但术后放疗却有明显的疗效，可使N≥4的复发率降为14%，使T3复发率降至5-9%。这时辅助性化疗不能代替术后放疗对局部和区域淋巴结复发的作用，术后放疗成为一个重要的治疗组份。

　　近年来有不少作者报道对腋窝淋巴结转移≥10个的病人采用大剂量化疗和自体骨髓移植时，局部和区域淋巴结的照射对提高疗效有重要作用。Jabro等于1998年报告对55例腋窝淋巴结转移N≥10个的治疗结果。局部治疗包括手术(改良根治术或乳腺功能保全性手术)和放疗(47例做了乳腺或胸壁照射，38例做了区域淋巴结照射)。全身治疗包括常规化疗(38例)或大剂量化疗和自体骨髓移植或外周干细胞移植(9例)。五年局部和区域复发率放疗组为4/44，未作放疗组为8/11；五年总的失败率放疗组为17/44，未作放疗组为9/11。作者认为对腋窝淋巴结转移N≥10个的病人，在全身化疗，包括大剂量化疗和自体骨髓移植后对局部和区域淋巴结做放疗有重要意义，可以降低局部复发率，提高无病生存率。

　　目前，乳腺癌术后放疗的适应症为：

　　(一) 肯定的适应症：局部-区域淋巴结复发危险性N≥30%的病人，包括N+≥4和T3。

　　(二) 相对适应症：局部-区域淋巴结复发危险性在10-15%的病人，包括N+<4，T3或N+>4，T1-2。

　　(三) 无肯定证据，但一般认为该作的病人，包括切缘不净、腋淋巴结转移>3cm、腋淋巴结包膜破坏，侵润至周围软组织内者。

　　(四) 疗效不肯定，包括多原发灶、淋巴管侵犯和内象限肿瘤病人。

三、局部晚期乳腺癌的放射治疗：

　　目前，诱导化疗和局部治疗(手术和/或放疗)的综合已成为局部晚期乳腺癌的主要治疗方法。文献报道诱导化疗后CR率为20%，其中1/3为病理CR；PR为50-60%。诱导化疗具有下列优点：1. 早期开始全身化疗；2. 使不能手术病变转变为可手术病变；3. 可观察肿瘤对所用化疗方案的反应，为选用合适的化疗方案提供宝贵的依据。

　　诱导化疗与局部治疗手段综合可明显提高肿瘤局部控制率。文献报告单独诱导化疗的CR率在14-27%间，而诱导化疗与放疗综合后CR率可提高至42-83%。诱导化疗后局部治疗的选择和应用尚无一致的看法，有些随机分组研究比较诱导化疗+放疗，诱导化疗+手术或诱导化疗+手术+放疗的疗效。初步结果表明不同综合疗法的局部复发率和生存率均无显著的差异，但有趋势表明在局部复发率方面以诱导化疗+手术+放疗的疗效最好。

　　总之，局部晚期乳腺癌的治疗中诱导化疗有很大的作用，局部治疗以放疗和手术的结合为好。在手术和放疗的时间安排方面倾向于做术前放疗，优点是可进一步缩小手术的范围，避免不必要的手术。