乳腺癌化学治疗及新进展

乳腺癌化学治疗及新进展
中国医学科学院肿瘤医院内科 徐兵河

　　一．可手术乳腺癌的综合治疗

　　（一）术后辅助治疗

　　 乳腺癌的术后辅助治疗始于20多年以前，迄今已经完成了100多组前瞻性随机临床试验，结果表明，与对照组相比，术后辅助治疗能明显降低可手术乳腺癌患者的年复发率和死亡率（表1）。基于这些研究结果，目前在世界范围内，术后辅助治疗已得到广泛应用。

　　 1．腋淋巴结阳性

　　 对于绝经前患者，术后辅助化疗公认为首选治疗。国外对75000例乳腺癌患者的10年随访资料的分析表明，辅助化疗可使50岁以下患者的年复发率和死亡率分别降低37％与27％。

　　 乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF（CTX＋MTX＋5FU）、CAF（CTX＋ADM＋5FU）、CEF（CTX＋EPI＋5FU）、CMFVP（CTX＋MTX＋5FU＋VCR＋PDN）、AC（ADM＋CTX）等（具体用法见后）。多数作者采用CMF方案，在6个月内化疗6周期，一般认为化疗时间12～24个月并不优于6个月。对淋巴结转移数目≥4个或HER-2（C-erbB2）阳性的乳腺癌病例，应考虑使用含蒽环类药的联合化疗方案。由于这类患者肿瘤局部复发的可能性增加，也应考虑合并放疗。对于淋巴结转移数目≥10个的患者,由于其无病生存率仅为15%～31%，因而有必要研究新的治疗途径或辅助治疗方案，如提高剂量强度,高剂量化疗等。
对于50岁以上患者，TAM能使年复发率和死亡率分别降低30％与19％，但化疗仅能使年复发率和死亡率分别降低22％与14％。对腋淋巴结转移数目较少（1～3个），绝经时间较长的患者，可以单用TAM治疗，而对于淋巴结转移数目多。或受体阴性的患者，可以考虑化疗或TAM合并化疗。TAM的口服剂量为每次10～20毫克，每日两次，一般应服5年。

　　 2．腋淋巴结阴性

　　 近年来的研究表明，腋淋巴结阴性乳腺癌患者行手术治疗后，5年生存率、复发率、死亡率分别为70％～85％、25％～30％和15％～30％；10年分别为75％、40％～45％和25％～30％。也就是说，约70％的病例仅用手术治疗即可治愈，术后辅助治疗仅有30％的病例可能受益，而目前的辅助治疗仅能使复发率降低约三分之一。如果对全部腋淋巴结阴性的患者均给予术后辅助治疗，就会使90％的病例无辜遭受化疗药物导致的痛苦，并加重患者的经济负担。因此，对腋淋巴结阴性的患者，应严格掌握术后辅助治疗适应证，是否行辅助治疗应根据预后指标判断，从而有针对性地对有高度复发危险性的患者进行治疗。

　　 业已提出的预后因素很多（见表2-）。比较肯定的有肿瘤大小、组织病理学、受体状态、DNA倍体或含量、组织蛋白酶D、癌基因扩增等。一般认为，对肿瘤直径＞2.5cm、浸润性小叶癌、核分级为Ⅲ级、脉管瘤栓、ER阴性及Her-2/neu基因扩增、组织蛋白酶活性增高、S期细胞比例明显增加的患者应考虑给予化疗。

表2 腋淋巴结阴性乳腺癌的预后因素

　　 （二）剂量强度与高剂量化疗

　　 "剂量强度"（Dose intensity）是指每单位时间的化疗药物剂量，通常以mg/m2/周表示。Hryniuk等对晚期和早期乳腺癌化疗的回顾性分析以及前瞻性试验结果提示，剂量强度与疗效相关。CALGB在一组1572例淋巴结阳性患者的前瞻性随机分组试验中，首次证实了剂量强度的重要性。研究者将该组患者随机分为高剂量CAF（CTX 600mg/m2，ADM 60mg/m2，5-FU 600mg/m2，共4周期），中剂量CAF（分别为400，40，400mg/m2，共6周期）与低剂量CAF组（300，30，300mg/m2，共4周期）。高剂量组的剂量强度是低剂量组的两倍，中和高剂量组的总剂量相同，但剂量率不同。结果表明，在随访3年后，高剂量与低剂量组患者的无病和总生存率分别为75％比64％（P<0.00001）和92％比84％(P<0.004)，而高、中剂量组之间则无差异。

　　" 高剂量化疗"（High dose chemotherapy）是指短时间内给予非常高剂量的药物治疗，一般仅给一个或两个疗程。年轻乳腺癌患者，如果有多个淋巴结转移（≥10个），则预后很差，采用常规治疗的无病生存率仅为15％～31％。自本世纪80年代，开始了高剂量化疗合并骨髓移植治疗常规化疗无效的晚期乳腺癌的研究，取得了较好的结果。部分研究结果表明能够提高有效率，延长部分患者的中位生存期。为此，国内、外先后有许多学者将其用于乳腺癌术后的辅助治疗。初步结果提示，提高药物剂量似能相应提高高危和晚期患者的生存率，特别是无瘤生存率。Peters等报道对85例腋淋巴结转移≥10个的高危患者，在标准CAF方案化疗后，再以高剂量CTX、DDP、BCNU（CAP/cDDP/BCNU）化疗合并自体骨髓移植巩固，评均随访30个月。结果表明，无瘤生存和总生存率分别为72％与79％。但该方案有明显的治疗毒性，其中10例（12％）死于治疗相关的并发症，包括顽固性血小板减少、肺毒性、感染等。关于乳腺癌的术后高剂量化疗合并骨髓移植，迄今尚缺乏有说服力的前瞻性随机分组试验结果。美国的研究组已经开始了在方面的研究工作。其中CALGB设计在4周期CAF方案化疗后，再对腋淋巴结转移≥10个的患者随机分为接受高剂量CAP/cDDP/BCNU合并骨髓移植或用该方案的常规剂量而不合并骨髓移植等两组；ECOG则对腋淋巴结≥10个的患者随机分为高剂量CTX和TSPA或CAF化疗6周期两组。 

　　 （三）新辅助化疗

　　对于乳腺癌的治疗，目前公认应采用综合治疗。传统的综合治疗，常采用根治术后化、放疗的方法，虽可延长部分患者的生存期，但却使术后化疗推迟1～4个月左右，这样延迟致使肿瘤负荷增加5个倍增时间和两个对数值的增加，产生耐药的突变细胞的危险性可增加到5％～95％，有可能对术后综合治疗产生不利影响，使一部分患者在治疗后数年内复发和转移。

　　 1982年Frei提出新辅助化疗（又称术前化疗）的概念。一般是在手术前给予2～4周期化疗，以后再手术或放疗。通过深入研究，认为理论上新辅助化疗有以下优点：1. 消灭微小转移灶；2. 有可能防止耐药细胞株的形成；3. 缩小肿瘤，便于手术；4. 化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；5. 降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。

　　新辅助化疗最早用于Ⅲ期患者的试验治疗。Hortobagy对Ⅲ期乳腺癌以FAC方案（5FU＋ADM＋CTX）行新辅助化疗三周期，CR为16.7％、PR 为70.9％，然后手术或放疗，以后再化疗的步骤治疗后5年及10年生存率在ⅢA期为84%与56％，ⅢB期为44％及26%。

　　受Ⅲ期结果的鼓舞，国外许多学者对早、中期乳腺癌（I～Ⅱ期）开展了新辅助化疗研究。法国学者对250例各期乳腺癌进行研究，结果表明I期患者的5年无病生存率为100％，ⅡA与ⅡB期分别为82％和61％。意大利学者的研究表明，新辅助化疗有效与无效的高危患者的3年无病生存率分别是73％和47％，提示新辅助化疗为主的综合治疗能提高高危乳腺癌患者的生存率。

　　近年来，部分学者将紫杉醇、泰索帝等新药用于新辅助治疗联合方案，取得了显著的疗效，其有效率可达90%以上。

　　虽然新辅助化疗的初步结果令人鼓舞，但尚无严格的前瞻性随机分组研究结果证实其疗效优于常规术后辅助化疗，特别是I～Ⅱ期乳腺癌的术后常规辅助治疗。另外，如果新辅助治疗无效，则有可能延误手术时间。在美国，Fisher领导的NSABP正在组织一次大规模的临床试验，以比较新辅助化疗后手术治疗与手术后以相同化疗方案的疗效。

二．晚期乳腺癌的治疗

　　（一）治疗目的

　　 晚期转移性乳腺癌（MBC）的治疗较为困难，应用已知的常规治疗手段（化疗和内分泌）一般不可治愈。治疗后的中位存活时间为2～3年，但仍有部分患者，特别是ER阳性，无内脏转移的患者经合理治疗可生存较长时间，并维持较好的生存质量，少数患者甚至可长期生存。然而，对多数患者来说，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。

　　（二）内分泌治疗

　　 由于内分泌治疗比化疗的毒性低，且疗效较好，故对MBC患者一般首选内分泌治疗。

　　（1）适应证：①患者年龄＞35岁。②辅助治疗后无病生存期（DFS）＞2年。③骨和软组织转移。④ER或PR阳性。ER和PR均阳性则效果更好。毫无疑问，绝经后患者对内分泌治疗的效果比绝经前好，因而月经状况是预示内分泌治疗疗效的重要因素之一。但部分作者建议，如果肿瘤生长不快，并且对患者的生命未构成威胁，则对绝经前患者应至少试用一种内分泌治疗。另外，内分泌治疗对ER阴性者的有效率<10％，但有时可能将激素受体阳性误测为阴性，特别是应用类固醇结合测定法时，此时，即使报告为受体阴性，也要结合肿瘤的临床特点，考虑是否应予内分泌治疗。

　　（2）治疗原则：对绝经前MBC患者，传统的有效治疗方法是去势术（手术去势。放疗去势极少使用）。近年来，这一方法逐渐被药物抑制方法（如应用goserelin等药物抑制卵巢功能）所代替。三苯氧胺对绝经前MBC也有效。对绝经后患者，三苯氧胺可作为一线药物。由于三苯氧胺已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，近年来，此药作为一线药物用于绝经后MBC的治疗越来越少。孕激素（甲孕酮和甲地孕酮）也可用于绝经前、后MBC。绝经后MBC的二线或三线治疗可选用氨基导眠能、瑞宁得、来曲唑、兰他隆等药物。

　　内分泌治疗起效缓慢，常常要服药2～3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要至少服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。内分泌治疗的疗效受肿瘤转移部位(例如，软组织和骨转移比内脏转移效果好)和受体状况等因素影响。

　　 （三）化学治疗

　　 1．适应证：①病变发展迅速；②内脏转移，如肝、肺广泛转移；或皮肤受侵伴淋巴管转移；或脑转移；③DFS＜2年；④既往内分泌治疗无效。

　　 2．单一用药：许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是ADM、EPI、紫杉醇、泰索帝与NVB。其他有效药物还有顺铂（DDP）、异环磷酰胺（IFO）等（见表3）。近年来的研究表明，希罗达（Capecitabine，Xeloda）对紫杉醇和蒽环类耐药性晚期乳腺癌有效。在美国的24个医疗中心完成了对163例病人的单药Ⅱ期研究，可评价病例为162例。用法为2510mg/m2/天。分两次口服，连用14天，停7天为1周期，有效率为20%。

表3 乳腺癌单药治疗有效的药物

　　3．联合化疗：联合化疗作为MBC的一线治疗的有效率为45％～80％，其中CR率5％～25％，中位有效时间4～8周，中位缓解期5～13个月，有效病例的中位生存期15～33个月。许多方案是CMFVP方案的各种改良方案。综合文献资料平均有效率为49％（304/623）（14）。CMF方案的有效率为52％～57％，CR8％～19％，缓解期5～8月，生存期9～17月，以上两者方案毒性反应较轻，患者较易耐受。CAF方案的有效率为43％～82％，CR 9％～23％，缓解期8～11月，生存期5～27月。Koraric等（1986）以CAP方案与CAF方案比较，其有效率分别为58％和47％，CR为32％和14％，中位缓解期为8月和7月。

　　中国医学科学院肿瘤医院曾用CMF（CTX 600～800mg/m2，静注，每周1次，连用2周；MTX 10mg，肌注或静注，每周2次，连用2周；5－FU 500mg，每周2次，连用2周，3周重复）治疗29例，PR10例，S 14例，P 5例，P5例，有效率35％，疗后生存期2～54％。自1984年以来采用PCMF（DDP 50～100mg/m2, 静滴，加水化利尿），共治疗39例，结果CR 8例（20％），PR21例（54％）。S 5例，P5例。有效率74％、、缓解期2～24个月，疗后生存期3～32个月，尤其对肺转移效果较好。1993年又报道以大剂量顺铂联合化疗治疗晚期乳腺癌50例，亦取得较好疗效。自1982年开始对乳腺癌肺转移进行了研究，至1994年6月共收治122例。治疗总有效率为48％，其中CR率15％。含顺铂方案的CR率（21％）高于非顺铂方案（7％，P<0.05），接受前者治疗的患者中位生存期比后者长；含蒽环类药方案的PR率（48％）高于非蒽环类方案（20％，P<0.001），但两组患者的中位生存期相近；而化疗与化疗加内分泌治疗的CR与PR率差异无显著意义（P>0.05）。本组患者的1，3，5和19年生存率分别为77％、22％、11和10％。另外，从1990年至1994年，分别采用CAC（CBP＋ADM＋CTX）与CAP（CTX＋ADM＋DDP）方案治疗了27例和30例MBC，总有效率分别为64％和70％，中位缓解期分别为9月和6月，中位生存期分别为17月和14.5月。

　　 近年来，不断有新的药物及新的联合化疗方案问世，疗效最突出的分别是抗癌新药紫杉醇、泰索帝、NVB与ADM或DDP组成的化疗方案，有效率一般为45％～80％。中国医学科学院肿瘤医院的协作研究中将紫杉醇与ADM联合应用治疗复发患者12例，结果有5例获PR。

　　4．联合化疗方案 

　　①CMF方案

　　　CTX 500mg/m2，静注，第1，8天 
　　　MTX 12～20mg/m2，静滴，第1，8天
　　　5-Fu 500mg/m2，静滴，第2，9天
　　　21或28天为一周期，3～4周期为一疗程

　　② CAF方案

　　　CTX 500mg/m2，静滴，第1，8天 
　　　ADM 40mg/m2，静注，第1天
　　　5-Fu 500mg/m2，静滴，第2，9天
　　　21天为一周期，3～4周期为一疗程

　　③ CMFVP 

　　　CTX 2.5mg/kg/天，口服 
　　　MTX 0.7mg/kg，静注，1/周X 8周 
　　　5-Fu 12mg/kg, 静注，1/周X 8周
　　　VCR 0.035mg/kg, 静注,1/周X 4～5
　　　（每次最大限量为2mg）
　　　PDN 0.75mg/kg/天，口服

　　④ AC方案 

　　　 ADM 50mg/m2，静注，第1天 
　　　 CTX 500mg/m2，静注，第1天
　　　 21天为一周期，3～4周期为疗程。

　　⑤ CAP方案 

　　　CTX 500mg/m2，静注，第1，8天 
　　　（或 200mg/m2，静注，第1,3,5天） 
　　　ADM 40mg/m2，静注，第1天
　　　DDP 40～50mg/次，第3～5天
　　　（或20mg/m2，静注，第1,3,5天） 
　　　21天为周期，3～4周期为一疗程

　　⑥ AT方案 

　　　ADM 40～50mg/m2, 静冲，第1天
　　　紫杉醇 135～150mg/m2, 静滴，第3天
　　　（或泰索帝75mg/m2, 静滴，第3天）
　　　21天为一周期，3～4周期为一疗程

　　⑦ NA方案

　　　NVB 25mg/m2，静滴，第1，8天

　　　ADM 40-50mg/m2，静冲，第1天

　　　21天为一周期，3～４周期为一疗程

　　⑧ TP方案 

　　　紫杉醇 135～150mg/m2, 静冲，第1天
　　　（泰索帝 75mg/m2, 静滴，第1天）
　　　顺铂 80～100mg/m2, 静滴，第3天，
　　　或分2～3天静滴
　　　21天为一周期，3～4周期为一疗程。

　　最近，文献报道以紫杉醇或泰索帝每周方案治疗乳腺癌，疗效较好，而副作用减轻。紫杉醇用法为60～90mg/m2（泰索帝为40mg/m2左右），静滴，每周一次，连用6周休息2周为一周期，可连用2周期。

　　（四）生物治疗 HER-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌病人无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。目前，已开发出针对HER-2的单克隆抗体Herceptin，临床试用已取得明显疗效。Slamon等报道以H（Herceptin，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周）+AC（ADM 60mg/m2，CTX600mg/m2）或T（泰素175mg/m2，静滴3小时）治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗，曾接受AC治疗者，予泰素或泰素加H治疗，每3周为1周期，共6周期。结果如表4 所示，与单用化疗相比，化疗加Herceptin能明显提高疗效。

表4 单用化疗或化疗合并Herceptin治疗晚期乳腺癌（Slamon等，1998）

TTP:中位肿瘤进展时间
*P<0.01(Log-rank检验) **P<0.01(Ｘ2检验)