胃肠道间质肿瘤目前的治疗和未来的挑战－2003年ACSO会议报道

By Jonathan A.Fletcher

【2003年ACSO，芝加哥】由于90%胃肠道间质肿瘤（GIST）患者发生Kit基因突变，未发生突变的患者中Kit活性也有所增强，因此，选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼对GIST的分子靶向治疗方面具有重要的临床意义。对此，2003年ACSO会议上多位专家展开了热烈讨论。

伊马替尼的临床意义
波士顿哈佛医学院的Fletcher博士说：“去年Demetri等发表的临床结果（N Engl J Med 2002；347：472-480）有力地证实了，伊马替尼的出现是肿瘤分子生物学新信息方面最有意义的成就之一。”
“证据表明，Kit活化发生在几乎所有GIST患者中，这也许可以解释为什么伊马替尼在这种疾病中如此有效，” Fletcher博士说。然而他也表示并不是所有的突变类型的GIST均可获得相同的伊马替尼治疗缓解率，但即使这样，对未检测到Kit突变的患者亚群，也可获得相当可观的缓解率。
波特兰市健康与科学大学的Charles Blanke博士说：“由于GIST对传统的化疗药物反应性很差、伊马替尼的临床研究报道有较高的疗效和安全性，因此伊马替尼治疗已经被公认为‘目前GIST最好的治疗’。”他还在ASCO关于“GIST目前的治疗与未来的挑战”的教育会议上，称伊马替尼为“有效、合理的干预肿瘤药物的优秀典范”。

GIST 的诊断及流行病学
Fletcher 博士说：“GIST经常被漏诊，原因之一是长期以来的命名混淆和分类错误。以前至少还提出过其他4种名称来诊断这种肿瘤。”
“GIST细胞起源于肠肌丛的Cajal间质细胞，免疫组化染色发现GIST上有CD117表达，而CD117是细胞外抗原决定簇，隶属于酪氨酸激酶膜转移受体Kit，它已经成为GIST特有的特征，并广泛用于确诊。” Fletcher 博士特别指出。
Kindbloom博士介绍了在瑞典开展的一项GIST综合性流行病学研究，他说： “在该项研究中，GIST年发病率为1/62500。几乎2/3的患者最初被诊断为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤。”
Kindbloom博士还补充道：“GIST诊断的中位年龄为60岁左右。常见的主诉为异常疼痛、胃肠道出血、异常肿块和胃肠道梗阻的症状。一半以上的GIST发生在胃部， 20%－30%发生在小肠，也有报道发生在结肠、网膜和腹膜后腔，但发病率很低。”

临床疗效评估和预测因素
精确计算机扫描（包括FDG PET和CT评估肿瘤的密度）有助于正确诊断GIST和评估临床治疗缓解率。根据一项对44例患者的188个GIST病灶用FDG PET和CT进行评估的研究数据，休斯顿Anderson癌症中心的Haesun Choi博士认为：“ FDG PET和CT技术在评估GIST临床缓解率方面非常敏感。”
临床缓解率的预测因素方面，Fletcher博士指出：“最重要的预测指标是Kit突变类型，外显子11位点的Kit基因突变引起的GIST对伊马替尼的缓解率最好，而外显子9和13突变的缓解率相对较低。”

伊马替尼的III期多中心临床研究结果
最近，多中心III期临床试验（一个在北美进行，另一个在欧洲和亚洲进行）肯定了伊马替尼的卓越疗效，试验共入组1700多名患者，大部分病人获得客观缓解或病情稳定，12个月总生存率超过80%。
欧洲和亚洲试验的主要负责人、荷兰鹿特丹伊拉兹马斯大学医学中心的Jaap Verweij博士介绍道：“试验中患者随机接受400mg/天或800mg/天伊马替尼治疗，在北美试验中，初步结果显示这两种剂量的总缓解率分别为43%和41%；在欧洲和亚洲试验中，1年时缓解率分别为50.3%和51.1%。”
“在欧洲的研究中，87%患者随访超过1年，无病生存率在6个月时约为75%，12个月时为68%。1年总生存率约为90%。” Verweij博士说。他表示还需要经过多年的随访来确定无病生存率，并预测总生存率。
在最佳剂量方面，Verweij博士继续说：“在欧洲的研究中，尽管400mg/天和800mg/天的缓解率没有显著差别，但高剂量与无病生存明显延长相关（P＝0.0216），这表明随着时间的推移，高剂量可能会获得更大的收益。”

结论
总之，临床应用伊马替尼治疗GIST是分子生物学的进展应用于临床的成功范例。伊马替尼对GIST的疗效肯定了Kit激活是GIST致病的原因，同时证明对Kit的控制具有广泛的抗肿瘤效应，从而改变疾病的自然病程。