石远凯
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院（北京，100021）
恶性淋巴瘤（Malignant Lymphoma, ML）是一类独立疾病的总称，包括不同的病理类型，每一种病理类型有各自的形态学和免疫学表现、遗传学特征、特殊的临床特点和预后。大致分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s Lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL)两大类，二者在发病率、生物学特性及临床经过等诸方面都存在着显著的差异。
一、 ML的发病情况
ML占全部恶性肿瘤的3%左右，其中80%为NHL，HL仅占1/5。近20年来，全世界NHL的发病率逐年上升，特别是经济发达地区，而HL则显著下降，1973-1994年间美国NHL年龄调整发病率升高了80%，平均每年升高近3%，已经升至恶性肿瘤的第五位，而HL的发病率则下降了16%，每年下降0.6%。我国的情况也基本类似，以上海为例，1972-1974与1993-1994年间的标化发病率男性升高了33.3%，（由3.3/10万升至14.4/10万），每年上升1.5%，女性升高了66.2%（由1.8/10万升至6.0/10万），每年上升2.3%；而HL发病率则明显下降，男性由1.0/10万降至0.3/10万，下降了67.9%，每年下降4.4%，女性从0.6/10万降至0.3/10万，下降了52.2%，每年下降3.5%。
二、 NHL病理分类的演进
NHL的病理分类经历了漫长而比较曲折的历程。70年代以前分类的基础是HE染色下的细胞形态学和组织病理学，以1966年提出的Rappaort分类为典型代表，它将NHL分为结节性、弥漫性、不能分类和复合型，这一分类比较简明，容易掌握，重复性高，病理类型和预后之间反映了一定的关系。进入70年代，随着基础免疫学取得的重大进展，出现了Lukes和Collins分类，它按照细胞来源将NHL分为T细胞、B细胞、组织细胞型及未定型细胞，深化了对各类型淋巴瘤细胞发生学的认识，但分类过于简单，品种不全，很多病例不能纳入。同期提出并经几次修订的Keil分类使Lukes和Collins分类更为完善。1982年美国国立癌症研究所组织全世界最著名的淋巴瘤病理专家，回顾性地分析了1175例NHL的有关资料，主要根据临床指标和HE形态，按照各种淋巴瘤的自然进程、对治疗的反应和生存情况等提出了工作分类（Working Formulation，WF），这仍然是一个形态学分类。虽然人们对WF评论不一，但在一定程度上为临床医生判断NHL的预后和选择治疗方案提供了较前更易掌握的病理指标，所以受到了包括我国医生在内的广泛认可和应用。随着近20年来对NHL研究的不断深入，证实既往的任何一种分类都存在着不足，不能反映ML的全貌。1994年由19位欧美的血液病理专家组成的国际淋巴瘤研究组，在Keil分类的基础上进行了重大改进，提出了修订的欧美淋巴瘤分类（Revised European-American Lymphoma classification, REAL）（表1）。与WF和Keil分类不同，REAL分类补充了WF没有涉及到的新的病理亚型，并将组织学上不同、临床过程和预后相似的亚型合并，对各型的描述，除形态学特征外，还包括了免疫表型和细胞遗传学特点或基因突变位点，建议根据不同亚型的生物学特性，选择不同的治疗策略，该分类较好地反映了淋巴瘤研究的新进展。REAL分类公布后得到了广泛的应用和重视，其诊断重复率和准确性都达到85%以上，并且和预后密切相关。REAL分类在强调组织病理学在淋巴瘤诊断中的重要地位的同时，也阐明了免疫组织化学和分子生物学所占据的位置。对具有明确组织学特征的淋巴瘤，病理形态学本身就能明确诊断，如滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤中的粘膜相关淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤；免疫组织化学技术受到了高度重视，提高了套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的确诊率；基因重排鉴定等分子生物学技术对某些特殊类型淋巴瘤的诊断有重要价值。之后经过不断地补充和完善，世界卫生组织（WHO）于2000年发表了新的淋巴瘤分类（表2），并阐述了各型淋巴瘤的恶性程度（表3）。这一分类包括了所有淋巴造血系统的恶性肿瘤，并且继承和发展了REAL分类的优点，将具有独特临床表现、病理形态、免疫学表型和分子遗传学特点的疾病单位定义为一种亚型，并建议应该采取不同的治疗策略，同时把那些虽然在形态学上有可以识别的特点，但在免疫表型和分子遗传学上无差异的类型定义为变型，其治疗原则与归属的亚型相同。WHO分类是人类对淋巴系统恶性肿瘤认识史上一个新的里程碑，将为淋巴系统恶性肿瘤的治疗提供新的指导。
三、 NHL的国际预后指数（IPI）
90年代初，Shipp等应用多因素回归分析的方法，分析了2031例不同期别NHL的预后因素，并由此建立了NHL的国际预后指数（International Prognostic Factors Index for Non-Hodgkin’s Lymphoma, IPI）。结果表明发病时的年龄、乳酸脱氢酶（LDH）、一般状况、临床分期和结外器官受侵的数目与病人的预后明显相关（表4）。在全部患者中，低危组的预期5年生存率为73%，低中危组为51%，中高危组为43%，高危组为26%，在1274例年龄≤60岁的患者，预期5年生存率分别为83%、69%、46%和32%；在757例年龄＞60岁的患者，分别为56%、44%、37%和21%。IPI指数同样适用于NHL新的分类。近年来随着REAL分类和WHO新分类的出现，对恶性淋巴瘤越来越趋向于个体化的综合治疗，即按照组织学分型、免疫学表型、分子遗传学特点、IPI指数及每位病人的具体情况安排治疗计划。
四、 中度恶性淋巴瘤的综合治疗
过去20年中，随着人们对NHL生物学行为认识的深入、有效的化疗药物不断出现以及综合治疗的合理实施，使NHL的总体治疗效果有了很大的提高。NHL是一种全身性的疾病，所以化疗在综合治疗中占有重要的位置，而放射治疗则可有效地控制局部病变，二者的有机结合，使Ⅰ、Ⅱ期患者的疗效优于任何单一治疗。Nisson等的随机分组研究结果显示，对于Ⅰ、Ⅱ期的中度恶性NHL，化放疗结合的5年生存率为88%，而单纯放疗组仅为32%，表明化放疗的结果优于单纯放疗。Glick等报告了ECOG对Ⅰ、Ⅱ期中度恶性NHL随机分组的研究结果，患者首先接受8个周期的CHOP方案化疗，达到CR或PR后随机分为两组，一组继续接受原发部位3000cGy（CR者）或4000cGy（PR者）的放疗，而另一组则停止治疗，5年无病生存率分别为73%和58%（P=0.03），疾病无进展生存为73%和58%（P＜0.04），总生存率为84%和70%（P=0.06），显示了化放疗联合较单纯化疗更好的疗效。中国科学院肿瘤医院报告的931例NHL的治疗结果也与此相似。尽管如此，对Ⅰ、Ⅱ期中度恶性NHL最佳的治疗方案仍然存在争论，比较趋于一致的观点是，如果病人的受侵部位＜3处或无巨大肿块，可以仅接受短疗程的CHOP方案化疗，继以受侵部位的放疗；如果有巨大肿块（直径＞10cm）或伴有其它的不良预后因素，则应按照Ⅲ、Ⅳ期病人对待。
Ⅲ、Ⅳ期中度恶性NHL以化疗为主，诱导化疗后辅以局部放疗。70年代诞生了第一代的化疗方案（CHOP方案），80年代后逐渐产生了第二代（m-BACOD和ProMACE-MOPP方案）、第三代（ProMACE-cytaBOM和MACOP-B方案）的化疗方案。Fisher等选择了899例中度恶性淋巴瘤的患者，随机比较了CHOP、m-BACOD、ProMACE-cytaBOM和MACOP-B方案的远期疗效，6年总生存率分别是33%、36%、34%、32%，没有显著差异。但毒副反应却有不同，治疗相关死亡分别为1%、5%、3%和6%，所以认为CHOP方案仍然是中度恶性NHL首选的化疗方案。对于具有明显不良预后因素的初治患者（IPI中高危及高危组），诱导化疗达CR后实施高剂量化放疗联合自体造血干细胞移植可以明显提高其长期无病生存率和总生存率，但对于诱导化疗后仅达PR的患者，选择造血干细胞移植时要根据病人的具体情况而定，接近CR的PR患者，移植后的疗效与移植前达CR者相似。
复发耐药的中度恶性NHL的解救化疗方案包括IMVP-16、MIME、DHAP、ESHAP、CEPP（B）及CAMP等，各个方案间的疗效和长期生存情况基本相似。自体造血干细胞移植比单纯常规解救治疗会取得更好的疗效。近来正在进行的临床研究是化疗联合抗CD20单抗治疗复发的中度恶性B细胞NHL。
五、 高度恶性NHL 的治疗
高度恶性NHL的预后不良，常规方案化疗的效果不佳，由于缺乏大样本随机对比的临床研究，对于淋巴母细胞型NHL的标准一线治疗方案还缺乏系统的研究，但无论如何单纯CHOP方案显然是不够的。由于其恶性程度很高，早期即可以出现远处播散，并常侵及骨髓和中枢神经系统，所以即使很早期的病人也应按Ⅳ期对待，在选择化疗方案时必须考虑到这些因素，自体或异基因造血干细胞移植是人们正在探索的治疗方法。
六、 几种特殊类型NHL的治疗
1、 惰性结内原发NHL
Ⅰ、Ⅱ期的Ⅰ、Ⅱ级滤泡性淋巴瘤进展缓慢，10年生存率80%，单纯的放射治疗即可收到很好的疗效，单独或联合应用化疗没有见到更好的临床疗效。Ⅲ、Ⅳ期患者治疗方案的选择应慎重，目前还没有一个统一的模式，在病情稳定、没有影响生活质量和主要脏器功能的情况下，可以等待、观察，相反则应进行必要的治疗。化疗方案不宜过强，一般情况下COPP或CHOP方案即可。化疗联合干扰素治疗可提高疗效。对CD20+的复发和耐药者，抗CD20单抗是可供选择的药物。自体和异基因造血干细胞移植在此类NHL的治疗上也进行了有益的尝试，但是否能改善长期生存尚无定论。近年来一个新的动向是非去髓性异基因造血干细胞移植（mini-transplant）在此类患者上的应用，初步结果令人满意。
惰性NHL的30-85%在其发展过程中要转化为恶性程度更高的组织学类型，所以一旦复发或病情进展，则应再取活检，明确疾病的性质是否已发生了改变，以选择合适的治疗方案。
2、 粘膜相关淋巴组织型淋巴瘤
粘膜相关淋巴组织（Mucosa Associated Lymphoid Tissue, MALT）淋巴瘤最早于1983年由Isaacson等提出，2000年WHO新分类中将其命名为粘膜相关淋巴组织型（MALT-type）边缘区B细胞淋巴瘤，它是来源于胃肠道及其它粘膜组织的低度恶性B细胞淋巴瘤。正常情况下，除回肠末端的Peyer’s结节外，胃肠道没有淋巴组织。经过反复感染，自身免疫而形成获得性淋巴组织，这是形成MALT-type淋巴瘤的先决条件，如幽门螺杆菌感染引起的慢性胃炎，免疫增生性小肠疾病，桥本氏甲状腺炎等。MALT-type淋巴瘤可发生于胃肠道、唾液腺、泪腺、肺、甲状腺、韦氏环、眼眶、结膜、咽、气管、胸腺、肝、肾、结缔组织及膀胱等具有同样特征的其它部位。这类淋巴瘤最常见的发生部位是胃，大多限于局部，进展缓慢，属低度恶性，具有独特的组织学特性、免疫表型及基因型。合适的治疗方案仍未确定，目前多以局部治疗为主，手术切除加或不加放化疗，可使病人获得满意的疗效，其5年生存率达80-95%。
胃的MALT-type淋巴瘤经抗幽门螺杆菌治疗后即可消退，所以比较一致的观点是首先应进行有效的抗菌治疗和内窥镜随诊，当抗菌治疗无效或失败时才考虑其它治疗手段。手术切除原发病灶是应用最多的方法，术后辅以局部放疗。单纯的低剂量放疗（30Gy/4周，1.5Gy/f）对胃MALT型淋巴瘤是有效和安全的治疗方法，并且保留了胃的功能。放疗的适应征包括幽门螺杆菌感染阳性，经抗菌治疗无效及复发。化疗在胃MALT型淋巴瘤中应用的报告不多，对提高生存率的作用仍不明确。对于晚期患者应提倡化放疗的联合应用。
3、 套细胞淋巴瘤
套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma）是REAL分类和WHO 2000年分类中新列出的病理类型，此类淋巴瘤来源于滤泡外套层的B细胞（CD5+、CD23-），是WF中弥漫性小裂细胞型等低度恶性NHL的一部分。t（11；14）易位是本病的重要特征，易位导致编码cyclin D1的基因PRAD1过度表达。约占成人NHL的5%，多见于老年，男多于女，就诊时常多处受累，包括淋巴结、脾、韦氏环、骨髓、外周血、甚至胃肠道等结外器官，生物学行为为中度侵袭性，中位生存期3-5年。SWOG回顾性地分析了CHOP方案治疗376例进展期WF低度恶性NHL的疗效，其中36例为套细胞淋巴瘤，其10年的疾病无进展生存和总生存率均明显低于其它类型的低度恶性NHL（FFS 6% vs 25%，P=0.002；OS 8% vs 35%，P=0.0001），更强化疗方案的疗效与此相似。M.D.Anderson报告了常规化疗与自体造血干细胞移植的回顾性分析，后者的长期生存率有了提高。由于套细胞淋巴瘤被认识时间短，发病率低，常规治疗效果不理想，所以仍需探讨新的治疗方法。
七、小结
近年来随着免疫学、遗传学和分子生物学的进展，对ML的认识越来越深入，REAL和WHO新分类的出现，为ML的治疗提供了新的依据，综合治疗概念的普及、单克隆抗体药物的出现和造血干细胞移植的广泛应用，将会使ML的治疗水平有新的提高。今后的发展方向是根据不同的病理类型、生物学行为、临床特点、IPI指数及病人的具体情况等制定个体化的治疗方案，使治疗更有针对性。
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表1 修订的欧美淋巴瘤分类（REAL，1994年） |
B细胞肿瘤
Ⅰ 前B细胞肿瘤
前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
Ⅱ 外周B细胞肿瘤
1、 B细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
2、 淋巴浆样细胞淋巴瘤（免疫母细胞瘤）
3、 外套细胞淋巴瘤
4、 滤泡中心淋巴瘤
滤泡性（暂定细胞学分级：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；暂定亚型：滤泡中心细胞淋巴瘤）
Ⅰ级：小细胞
Ⅱ级：小、大细胞混合
Ⅲ级：大细胞
暂定亚型：弥漫性，小细胞为主型
5、边缘区B细胞淋巴瘤
a．结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞)
b．结内(+/-单核样B细胞)
6、暂定类型：脾边缘区B细胞淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞)
7、毛细胞白血病
8、浆细胞瘤／浆细胞骨髓瘤
9、弥漫性大B细胞淋巴瘤
亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤
10、伯基特淋巴瘤
11、暂定类型：高度恶性B细胞淋巴瘤，伯基特样
T细胞和NK细胞肿瘤
Ⅰ 前T细胞肿瘤
前T淋巴母细胞淋巴瘤／白血病
Ⅱ 外周T细胞和NK细胞肿瘤
1．T细胞慢性淋巴细胞型白血病／前淋巴细胞型白血病
2．大颗粒淋巴细胞白血病
T细胞型
NK细胞型
3．覃样霉菌病／Sezary综合征
4．外周T细胞淋巴瘤，非特殊型
暂定细胞学类型：中细胞，中大细胞混合，大细胞，淋巴上皮细胞
暂定亚型：肝脾γδT细胞淋巴瘤
皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤
5．血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤
6. 血管中心性淋巴瘤
7．肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病)
8．成人T细胞淋巴瘤／白血病
9．间变性大细胞淋巴瘤，T细胞／裸(null)细胞型
10．暂定型：间变性大细胞淋巴瘤，霍奇金样
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霍奇金淋巴瘤 Ⅰ 淋巴细胞为主型（结节型+/-弥漫型） Ⅱ 结节硬化型 Ⅲ 混合细胞型 Ⅳ 淋巴细胞衰减型 Ⅴ 暂定型：富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤 |
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表2 WH0恶性淋巴瘤分类(2000年 ) | ||
B细胞淋巴瘤 T细胞淋巴瘤
前B细胞肿瘤 前T细胞肿瘤
前B淋巴母细胞性白血病／淋巴瘤（B-ALL） 前T淋巴母细胞淋巴瘤／白血病（T-LBL/ALL）
成熟（外周）B细胞淋巴瘤 成熟T细胞和NK细胞肿瘤
慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL）
（B-CLL/SLL）
前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL）
淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）
脾边缘区B细胞淋巴瘤，±绒毛状淋巴细胞 成人T细胞淋巴瘤／白血病（ATCL/L）
（SMZL）
毛细胞白血病（HCL） 结外NK／T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）
浆细胞骨髓瘤／浆细胞瘤（PCM/PCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）
MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤 肝脾γδT细胞淋巴瘤
（MALT-MZL）
淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，±单核样B 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
细胞淋巴瘤（MZL）
滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 覃样肉芽肿／Sezary综合征
套细胞淋巴瘤 (MCL) 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，
原发性皮肤型
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL）
变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于
T细胞和组织型、淋巴瘤样肉芽肿型、
间变性大B细胞型、浆母细胞型
亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤，
伯基特淋巴瘤（BL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL）
间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，
原发性全身型
霍奇金淋巴瘤（HL）
A 结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）
B典型霍奇金淋巴瘤
结节硬化型霍奇金淋巴瘤，1级和2级（NSHL）
富于淋巴细胞典型霍奇金淋巴瘤（LRHL）
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混合细胞型霍奇淋巴瘤（MCHL） 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤 (LDHL) |
表3 WHO淋巴瘤分类中各类型的侵袭性
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B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 |
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惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病／SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤／骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤(T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤 |
表4、NHL的国际预后指数
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危险程度 危险因素得分 |
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低危 0或1 低中危 2 中高危 3 高危 4或5 |
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危险因素* 所有患者： 年龄≥60岁 LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期 结外器官受侵数目＞1个 ≤60岁的患者#： LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期 |
*每项危险因素为1分
# 危险因素得分：低危组为0，低中危组为1，中高危组危2，高危组为3