老药新用--沙利度胺(反应停)Thalidomide

沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的药物，该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹 肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。然而，科学家并未全盘否定沙利度胺，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。在临床应用效果方面也得到了较好的评价，但还是要认真监测其不良反应，以便保证患者的用药安全。

作用机制

　　本品为谷氨酸衍生物，对麻风病无治疗作用，与抗麻风病药同用以减少麻风反应，治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。 　　沙利度胺的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同，结果有时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞，从而降低CD48比率。 　　另外，沙利度胺似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。 　　环孢素与沙利度胺对T淋巴细胞的两种亚型Th1和Th2作用，发现Thd能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成，抑制植物凝集素刺激的人外周血单核细胞合成干扰素γ（IFN-γ），降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平，而对IL-12和IFN-γmRNA的水平无影响。

剂量与用法

　　口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～100mg/次，症状控制后减量，维持量为25mg～50mg/日，可较长期服药。

不良反应

　　在已公开的临床试验中，最常见的不良反应有：头晕、恶心、嗜睡、皮疹和便秘。 　　严重的副反应有：

致畸作用

　　全球范围内大约曾有12000名因沙利度胺引起先天性畸形的患者，与妊娠期间服用沙 利度胺密切相关，尤其是妊娠的第三周至第五周。 　　最具有特征性的是手足的畸形，包括拇指畸形或发育不全、桡骨发育不全、“海豹肢”或上/下肢缺如、无耳、面瘫、小眼、眼肌瘫痪等。此外，还可能发生神经管畸形、肾脏畸形、食管瘘、十二指肠狭窄或闭锁、肛门闭锁、阴道阻塞、中线性血管瘤等。 　　以上这些临床特征需要去其他的先天性畸形疾病以及桡骨畸形的疾病相鉴别，如Holt-Oram综合症等。 所以孕妇禁用，育龄期妇女慎用。

周围性神经炎

　　最主要的剂量限制性毒性。 　　临床表现：主要为感觉改变，先发生于足部，延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，不延至膝、肘以上。常表现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、灼痛、绷紧、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。 　　发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药达到40～50g时出现。

　　一旦出现应即停药，约25％完全恢复，25％好转或部分恢复，还有50％停药4～5年后仍不恢复。

药理作用　　本品作用机制推测可能有：

镇静止痒

　　沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。

免疫调节及抗炎

　　肿瘤坏死因子（TNF）-α是一种在多种免疫性及炎症疾病中有重要作用的细胞因子，研究表明，

沙利度胺可调节由（TNF）-α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态。沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，降低白细胞表面整合素亚基的合成，抑制白细胞的移行和黏附，从而减轻炎症反应①。

抑制血管生成及抗肿瘤

　　一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞因子，均是血管生成的刺激剂，他们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。沙利度胺能够减少他们的分泌，从而抑制血管生成。肿瘤的转移和细胞的恶变与肿瘤细胞和血管内皮细胞的粘连、血管的生成有关。研究发现，沙利度胺不仅抑制血管生成，而且能减少整合素亚基的合成，这也是其抗肿瘤的机制之一①。最新研究还表明，沙利度胺可通过环氧化物酶2途径，而非抑制血管生成的途径来降低瘤内微血管的密度，从而抗肿瘤增生②。

　　①Bohle AS，Kalthoff H.Molecular mechanisms of tumor metastasis and angiogenesis.Langenbecks Arch Surg,1996,384:133-140

　　②Du GJ,LinHH,Xu QT,et al.Thalidomide inhibits growth of tumors through COX-2 degradation independent of antiangiogenesis.Vasul Pharmacol,2005,43;112-119

后来发现　　后来因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。在1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiple myeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。

　　在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可：除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗Multiple myeloma；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。

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