李晔雄
中国医学科学院、中国协和医科大学肿瘤医院放疗科
最近几年，非霍奇金淋巴瘤（NHL）取得了重要的临床进展。首先，随着免疫学的进展和免疫组化在淋巴瘤诊断中的应用，国际淋巴瘤研究组于1994年提出了新的欧美淋巴瘤分类（REAL）[1-2]，并遂步在欧美国家得到了广泛的应用。1997年以后，世界卫生组织（WHO）根据REAL分类原则对其作了进一步修改[3-5]。临床治疗方面，多项前瞻性随机研究证明，早期非霍奇金淋巴瘤化疗和放疗综合治疗疗效优于单纯化疗，而且毒副作用较低[6-7]。对于晚期滤泡型非霍奇金淋巴瘤，化疗合并干扰素的疗效优于单纯化疗[8,9]。与此同时，随机研究证明，CHOP作为一线化疗方案，其疗效和其它更强化疗方案相同[10-12]。CHOP仍是临床各期NHL的首选治疗方案。此外，1993年提出的国际预后指数，对判断NHL的预后有非常重要的指导意义[13]。
新的REAL分类明确指出，恶性淋巴瘤不是一种疾病，而是一类疾病，它包含不同的病理类型，每一种病理类型即一种疾病，它有各自的形态学、免疫表型、基因特征、相应的正常组织来源、临床病程和预后等特点。这对临床医生提出了更高的要求，要求掌握每一种NHL亚型的病理、免疫学、分子生物学、组织来源、临床表现和预后，并且针对性地提出不同的治疗方法，判断预后。REAL分类的提出，为临床治疗的特殊性和个体化原则提供了理论基础。
下面遂项介绍病理分类、治疗和预后等方面的进展。
一、 REAL病理分类
在REAL分类前，存在多种NHL的分类。70年代以前的分类以HE染色形态学为基础，如Rappaport分类。70年代后的分类引入了免疫学的概念，Lukes-Collins根据细胞来源进行分类，在欧洲应用最多的则是Kiel分类。1982年提出工作分类(Working Formulation，WF)后，在欧美和中国得到了广泛的应用。它主要基于临床预后和HE形态学，按各种淋巴瘤的自然病程、治疗反应和生存率而综合分类。然而，以前各种不同的分类方法都存在一些缺陷，例如，Kiel分类仅根据肿瘤的细胞来源进行分类，而Lukes-Collins、Rappaport和工作分类则根据形态学特点进行分类。
随着免疫学和分子遗传学的进展，免疫组化广泛应用于NHL的病理分类。最近几年，发现了许多新的NHL亚型，如外套淋巴瘤、单核浆样B细胞淋巴瘤、结外粘膜相关淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤、原发于纵膈大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤（T细胞）等。这些病理类型都未能归于以前的病理分类中。1994年国际淋巴瘤研究组提出了新的欧美淋巴瘤分类（REAL）方案[1]。REAL分类原理根据形态学、免疫表型、基因特征、肿瘤的相应正常组织来源和临床特点。WHO根据REAL分类原则对其进行了修改，删除了伯基特样淋巴瘤和霍奇金样间变性大细胞淋巴瘤。改变了某些淋巴瘤的名称，如用滤泡淋巴瘤代替滤泡中心淋巴瘤，鼻腔T/NK细胞淋巴瘤代替血管中心性淋巴瘤等[3,4]。
表1：修订欧美淋巴瘤分类（REAL，1994年）
--------------------------------------------------------------------------------
B细胞肿瘤
I 前身B细胞肿瘤
前身B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
II 外周B细胞肿瘤
1． B细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
2． 淋巴浆样细胞淋巴瘤（免疫母细胞瘤）
3． 外套淋巴瘤
4． 滤泡中心淋巴瘤
5． 边缘带B细胞淋巴瘤
A. 结外粘膜相关淋巴瘤
B. 结内粘膜相关淋巴瘤
6． 脾边缘带淋巴瘤
7． 毛细胞白血病
8． 浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤
9． 弥漫性大B细胞淋巴瘤
10． 伯基特淋巴瘤
11． 高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*
--------------------------------------------------------------------------------
T细胞和假设NK细胞肿瘤
I 前身T细胞肿瘤
前身T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
II 外周T细胞和NK细胞肿瘤
1． T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病
2． 大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）
3． 蕈样霉菌病/Sezary综合症
4． 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型*
5． 血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤
6． 血管中心性淋巴瘤
7． 肠T细胞淋巴瘤
8． 成人T细胞淋巴瘤/白血病
9． 间变性大细胞淋巴瘤，T细胞/裸细胞(null)型
10. 间变性大细胞淋巴瘤，霍奇金样
--------------------------------------------------------------------------------
霍奇金淋巴瘤
I 淋巴细胞为主型
II 结节硬化型
III 混合细胞型
IV 淋巴细胞衰减型
V 富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤*
*为暂定型
Harris等于1997年应用REAL分类评估NHL的构成发现，在欧美成人结内淋巴瘤中，以B细胞淋巴瘤为主，占全部NHL的85%，而T细胞淋巴瘤只占15%[2]。相反，儿童的结内淋巴瘤以T细胞淋巴瘤为主，占65%，B细胞淋巴瘤占35%。国际淋巴瘤研究组分析1378例NHL，根据REAL分类，最常见的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（30%），其次为滤泡性B细胞淋巴瘤（22%），其它的淋巴瘤如外套淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤相对少见。在欧美成人的结外原发性淋巴瘤中，以胃的NHL最多见。而胃NHL又以弥漫性大B细胞淋巴瘤最多，占胃NHL的55%，其次为低度恶性的粘膜相关淋巴瘤，占40%。骨和中枢神经系统NHL以恶性程度高、侵袭性的弥漫性大B细胞淋巴瘤最常见，而皮肤原发的NHL多为蕈样霉菌病。
除了REAL分类构成比例的不同以外，病理亚型还具有地区性分布差别[14]。在北美洲，滤泡性淋巴瘤的比例明显高于其它国家(31% vs 14%)。外周T细胞淋巴瘤在香港和伦敦比其它地区较多见（9% vs 3%）。鼻腔T细胞和NK细胞淋巴瘤在香港和法国里昂多见，分别为8%和2%，而在其它地区极少见鼻腔T细胞和NK细胞淋巴瘤的发生。中国医学科学院肿瘤医院的材料证明，鼻腔原发NHL是我国较常见的一类淋巴瘤，占所有NHL的10%，以T细胞为主 [15]。
1997年国际淋巴瘤研究组对REAL的临床应用作出评价，认为REAL分类的诊断精确性和重复率均为85%。其精确性和重复性和以前应用的淋巴瘤分类方案如工作分类等相类似[16-18]。免疫组化在REAL分类中起非常重要的作用，免疫组化的应用能够改善外套淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的诊断，提高其诊断精确性。10-45%的病人应用免疫组化提高了诊断的精确性。但是，免疫组化对有明显组织学特征的滤泡型淋巴瘤、边缘带淋巴瘤的粘膜相关淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤的论断价值不大，常规的HE染色即可较明确地诊断这些疾病。与此同时，基因重排等分子生物学工作的开展，对某些特殊类型的淋巴瘤有重要的诊断价值。
二、 早期非霍奇金淋巴瘤的综合治疗
早期非霍奇金淋巴瘤的治疗经历了一系列的变迁。半个世纪前，由于缺乏有效的化疗药物，早期NHL的治疗常采用单纯放疗，最近十多年化疗药物的迅猛发展和对NHL生物学行为的认识，化疗得到了广泛的应用，并有效地提高了NHL病人的生存率。最近几年，临床医生认识到，放射治疗在早期NHL的治疗中仍然起到非常重要的作用，特别是放射治疗的局部控制率明显优于化疗。化疗作为一种全身治疗，能控制远处器官转移和受侵。应用化疗和放疗综合治疗既能控制局部复发又能很好地控制远处转移。综合治疗的另一个重要目的是在于降低治疗毒性。
Miller于1988年至1995年做前瞻性随机分组研究[6]，比较单纯化疗和化放疗综合治疗的疗效和评价两种不同方法的毒性。病人的入组条件为工作分类中的中高度恶性淋巴瘤（淋巴母细胞淋巴瘤除外），Ann Arbor分期为I/IE（包括大肿块）和II/IIE（不包括大肿块）。共有401例病人进入该研究组，随机分为单纯化疗和化放疗综合治疗两组。单纯化疗组采用CHOP方案化疗8个周期，综合治疗组先CHOP化疗3周期，然后采用受累野（侵及累）照射。两组病人的年龄、LDH、分期、一般状况和危险因素都具有可比性，无显著差别。综合治疗组和单纯化疗组的近期疗效基本相同，完全缓解率分别为73%和75%。而远期生存率和无病生存率存在显著差别，综合治疗组和单纯化疗组的5年生存率分别为82%和72%（P=0.02），5年无病生存率分别为77%和64%（P=0.03）。综合治疗组的毒副作用比单纯化疗组要低，严重的毒副作用分别为30%和40%（P=0.06），特别是左心室功能减退和IV度骨髓抑制综合治疗组明显低于单纯化疗组。与此同时，ECOG发表了综合治疗的初步结果[7]，345例中度恶性NHL随机分为单纯化疗和化放疗综合治疗两组，单纯化疗采用8个周期的CHOP方案，而综合治疗组在8周期CHOP化疗的基础上加上受累野的照射（30Gy），其6年无病生存率分别为58%和73%，统计学上有显著差别（P<0.04）。
综合治疗提高了早期中高度恶性NHL的疗效，在综合治疗时，必须考虑减少化疗周期。放射治疗采用受累野照射，而非扩大野照射。在化疗达到完全缓解的病人，应降低放疗剂量。在某些病人，如年老或拒绝化疗，可单纯行扩大野照射。
三、 化疗
临床I/II期研究认为，在有选择的病人中应用高强度化疗方案可能改善中晚期NHL病人的生存率。然而，从90年代初开始了大量的临床随机研究，这些研究证明，第一线CHOP方案化疗和高强度化疗方案如m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B的疗效一致，而后者的毒副作用较高，因此，CHOP方案仍是NHL的第一线治疗方案。
Fisher在1993年发表了一组前瞻性随机分组研究结果[10]，观察不同化疗方案对预后的影响。1138例中高度恶性中晚期（大肿块II期、III、IV期）NHL，随机分为四组，分别为CHOP，m-BACOD, ProMACE-CytaBOM和MACOP-B。其总生存率和无病生存率无显著差别，见表2。
表2：不同化疗方案疗效的比较
化疗方案 例数 3年无病
生存率 3年总
生存率 致命毒性
CHOP 225 41% 54% 1%
m-BACOD 223 46% 52% 5%
ProMACE-CytaBOM 233 46% 50% 3%
MACOP-B 218 41% 50% 6%
P值 0.35 0.90 0.09
除此之外，其它多个独立的随机研究也证实了上述结果。Gordon等比较CHOP和m-BACOD的疗效，共392例晚期弥漫大细胞和混合细胞淋巴瘤进入该研究，其5年生存率分别为48%和49%，无统计学差别（P=0.54）[11]。Jerkeman的随机研究也得到了类似结果，5年总生存率CHOP和MACOP-B分别为59%和60%，无病生存率为44%和47%，生存率无统计学差别[12]。
对于低度恶性NHL的治疗，Smalley和Solal-Celigny证明[8,9]，化疗（CHOP或CHVP）合并干扰素治疗优于单纯化疗，见表3。
表3：化疗合并干扰素治疗低度恶性NHL
研究组 方案 例数 无病生存率 总生存率
Solal-Celigny[9] CHVP 119 19 mo (median) 69%
CHVP+INF 123 34 mo (p<0.001) 86% (p=0.02)
Smalley[10] COPA 147 46% 79%
INF +COPA 144 71% (p<0.001) 87% (p=0.014)
四、 国际预后指数（IPI）
1993年Shipp等人提出了NHL国际预后指数模型[13]，共分析了2031例侵袭性NHL。应用多因素回归分析证明，年龄、乳酸脱氢酶（LDH）、一般状况、分期和结外受侵是NHL预后的重要因素。年龄>60岁、LDH高于正常、一般状况2-4级、III/IV期和>1个结外器官受侵是预后不良因素。年龄调整后，在￡60岁的病人中，仅临床分期、LDH与一般状况和预后有关。根据这些因素，将其划分为低危、低中危、中高危和高危四组（见表4）。
表4：NHL国际预后指数（IPI）
--------------------------------------------------------------------------------
低危 0或1分
低中危 2分
中高危 3分
高危 4或5分
--------------------------------------------------------------------------------
国际预后指数和病人的生存率有显著相关性，表5列举了不同危险度病人的完全缓解率、生存率和无病生存率。随着危险度的增加，完全缓解率、生存率和无病生存率遂步下降。
表5：NHL国际预后指数和生存率的相关性
组别 危险度 病例（%） 完全缓解率（%） 5年总生存率(%) 5年无病生存率(%)
全部病人（2031例）
低危 0或1分 35 87 73 70
低中危 2分 27 67 51 50
中高危 3分 22 55 43 49
高危 4或5分 16 44 26 40
年龄<=60岁病人（1274例）
低危 0分 22 92 83 86
低中危 1分 32 78 69 66
中高危 2分 32 57 46 53
高危 3分 14 46 32 58
年龄>60岁病人（761例）
低危 0分 18 91 56 46
低中危 1分 31 71 44 45
中高危 2分 35 56 37 41
高危 3分 16 36 21 37
国际预后指数（IPI）同样适用于REAL分类，M.D. Anderson癌症中心的研究证明[17]，弥漫性大B细胞淋巴瘤的生存率优于外周T细胞淋巴瘤，总生存率分别为63%和38%。弥漫性大B细胞淋巴瘤病人国际预后指数￡2时，其5年总生存率和无病生存率为71%和64%，而国际预后指数3-4时的生存率和无病生存率分别为40%和35%。外周T细胞淋巴瘤病人国际预后指数￡2时，其5年总生存率和无病生存率为55%和49%，而国际预后指数3-4时的生存率和无病生存率10%和11%。无论是T细胞还是B细胞淋巴瘤，国际预后指数都有重要的应用价值，对临床预后有指导意义。
五、 各种不同NHL的临床特点和治疗原则
前面已经介绍，REAL分类中的每一种淋巴瘤都是一种疾病，具有各自的临床、病理特点，在治疗上需区别对待。下面简单介绍临床常见类型NHL的特点和治疗原则。
1． 弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤在国内外都是最常见的恶性淋巴瘤之一，非大肿块（肿瘤大小<10 cm）I、II期建议用CHOP化疗3-4周期后局部区域放疗，而大肿块（>10 cm）I、II期建议CHOP化疗6周期后再考虑局部放疗。对于III、IV期病人，如果国际预后指数为2，建议6周期CHOP化疗；如果国际预后指数高（LDH增高或一般状态评分2-4分），由于预后差，建议临床试验研究，或考虑6周期CHOP化疗[19]。
2． 胃粘膜相关淋巴瘤
粘膜相关淋巴瘤（MALT）属于边缘带B细胞淋巴瘤，以胃原发最常见。胃MALT的发生和幽门螺旋菌感染密切相关，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染。胃MALT的侵犯特点为胃粘膜下广泛侵犯，易转移至脾、甲状腺等。其恶性程度低，预后好。临床诊断和分期检查除常规的检查外，胃粘膜相关淋巴瘤必需做幽门螺旋菌染色检查，并可做腔内B超了解病变的侵犯程度。原发于胃的NHL在未合并大出血或穿孔的情况下，不需要手术治疗，已经在欧美得到了广泛的认同。但是，这一观点和我们以前的临床实践完全不同。放疗合并化疗对胃NHL有很好的局部控制效果，在避免手术切除胃的基础上，可以很好地保存胃的功能。非大肿块临床I期、幽门螺旋菌阳性病人建议抗幽门螺旋菌治疗（阿莫西林和灭滴灵）3周，可同时合并应用H2受体阻滞剂。I/II期而幽门螺旋菌阴性病人，可抗幽门螺旋菌治疗或放疗30-36Gy。3个月后重新分期检查，内窥镜检查淋巴瘤和幽门螺旋菌，如果淋巴瘤和幽门螺旋菌均阴性，则可随访观察；如果幽门螺旋菌阳性，但淋巴瘤阴性或淋巴瘤阳性而病情稳定，可考虑选用二线抗菌素治疗3周。不管幽门螺旋菌阳性还是阴性，淋巴瘤未控或者病情进展时，必须考虑放疗。然后，6个月时重新评价疗效，根据淋巴瘤和幽门螺旋菌情况决定治疗方案。对于III/IV期胃MALT，应该化疗合并局部放疗[20-22]。
3． 外套淋巴瘤
外套淋巴瘤为B细胞淋巴瘤，在北美洲占所有NHL的4-5%，欧洲占7-9%。男性多见，50岁为发病高峰年龄。常有染色体11和14易位，容易侵及肝、脾和骨髓，临床常见肝脾肿大，约20-25%的病人有胃肠道受侵。疾病表现为侵袭性，常规治疗不能治愈，预后差，中位生存期2.5至4年[23-25]。
由于外套淋巴瘤发生率低，是最近这些年新发现的病理类型，预后差，至今缺乏有效的治疗手段。临床I、II期外套淋巴瘤极其少见，治疗原则上可采用局部区域放疗或综合治疗，III、IV期建议临床试验研究或化疗[23,24]。
4． 鼻腔NHL
原发于鼻腔NHL在中国较多见，占全部淋巴瘤的10%，而在欧美极少见[15,26-30]。鼻腔NHL的发生与EB病毒感染有关[29]，以T细胞为主，易侵犯临近结构如筛窦、同侧上颌窦和鼻咽[15]。鼻腔NHL预后差，对化疗不敏感。Ann Arbor分期对结外原发NHL并不很适合，因为它未考虑原发灶对临近器官侵犯的程度，而局部受侵程度往往是影响预后的重要因素。中国医学科学院肿瘤医院将Ann Arbor鼻腔NHL IE期进一步划分为局限IE期和超腔IE期[15,26]，局限IE期指肿瘤局限于鼻腔，原发灶未侵及临近结构和器官；超腔IE期指原发灶侵及临近结构和器官，但无淋巴结和远处器官受侵。两组生存率有显著差别，预后明显不同，局限I期和超腔I期5年生存率分别为90%和57%（P<0.001）。对于全组病人来说，化疗未能显著改善病人的生存率，对常规化疗药物的抗拒可能与P53基因表达和多药耐药基因表达有关。治疗失败的主要原因为远处器官受侵[15,27]。局限I期鼻腔NHL建议单纯放疗，超腔I期化放疗综合治疗，IIE/III/IV期应以化疗以主，辅以原发灶的放疗[15]。
总之，NHL在病理、临床治疗和预后等方面的进展，使我们对NHL的认识更进一步深入。如何运用这些新的知识和临床研究成果于临床实践中，是每位临床医生所面临的问题。对已有多项设计良好的前瞻性随机分组研究证实的治疗方法，从循证医学的角度来考虑，这些治疗方法在临床工作中是临床医生应该执行和采纳的。
参考文献
1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood, 84:1361-1392, 1994.
2. Harris NL. Principles of the revised European-American lymphoma classification (from the International Lymphoma Study Group). Ann Oncol, 8(suppl. 2):S11-S16, 1997.
3. Jaffe ES, Harris NL, Diebold J, et al. World health organization classification of lymphomas: a work in progress. Ann Oncol, 9(suppl. 5):S25-S30, 1998.
4. Jaffe ES, Harris NL, Diebold J, et al. World health organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: a progress report. Am J Clin Pathol, 111(supple 1):S8-S12, 1999.
5. Jaffe ES, Krenacs L, Raffeld M. Classification of T-cell and NK-cell neoplasms based on the REAL classification. Ann Oncol, 8(suppl. 2):S17-S24, 1997.
6. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 339:21-26, 1998.
7. Glick J, Kim K, Earle J, O'Connell M. An ECOG randomized phase III trial of CHOP vs. CHOP + radiotherapy (XRT) for intermediate grade early stage non-Hodgkin's lymphoma (NHL). In: Perry MC, editor. Proceedings of the Thirty-First Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncoloy, Los Angeles, California, May 20-23, 1995.
8. Smalley RV, Andersen JW, Hawkins MJ, et al. Interferon alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 327:1336-1341, 1992.
9. Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, et al. Recombinant interferon alfa-2b combined with a regimen containing doxorubicin in patients with advanced follicular lymphoma. N Engl J Med, 329:1608-1614, 1993.
10. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 328:1002-1006, 1993.
11. Gordon LI, Harrington D, Andersen J, et al. Comparison of a second-generation com