外科手术是结直肠癌治疗最主要的最有效的手段，但是手术的目的已经不仅仅追求彻底去除肿瘤，而且要求较小的创伤和更高的生活质量，亦即既要根治又要保存功能。另外，单纯手术治疗效果仍不够理想。近年来辅助放化疗倍受重视，不少临床试验证实辅助放化疗可以提高生存率降低复发率。下面就外科治疗和辅助治疗谈谈近年来的进展。
一、外科治疗
（一）保肛手术
早年直肠癌切除术后几乎100%局部复发。1907.1.7.Miles根据直肠癌淋巴引流上、中、下三路的观点，施行第一例根治性腹会阴联合直肠癌切除术。1908年Miles发表了他的警世论文。虽然他报告的头12例患者手术死亡率达42%，但到1923年报告65例，手术死亡率降至9.5%，局部复发率为29.5%。这个结果表明Miles倡导的腹会阴联合直肠癌切除术有可能治愈直肠癌，后人称之为\"Miles\'手术\"，也是延续数十年的直肠癌\"金标准\"手术。可是，Miles手术带来的乙状结肠末端永久性造口却使病人十分困扰，排便不能自控，还有造口术诸多合并症，使病人从死亡线上挽回，随之又掉进苦恼的深渊。所以保肛手术一直为直肠癌患者所祈求。1939年Dixon提出前切除术，给患者带来了希望。肿瘤远端肠管切除多少才算彻底、安全，不致复发？一直是人们关注的焦点。1948年Black建议至少2cm；1951年Goligher提出5cm法则；1953年Quer建议低度恶性时2.5cm，高度恶性时>6cm；1954年Grinnell建议5cm，至1966年他又提出扩大切除肿瘤远端肠管不能改善预后；1982年Pollet提出2~3cm；1983年Williams正式提出5cm法则不适当，2.5cm足够；同年Hughes也认为2.5cm为合适；1986年Madsen提出1cm即可；1995年Shirouzu建议切1cm；1997年Andreola主张切1cm足够。
安全切缘问题一直有所争论，\"5cm法则\"发生动摇，但安全下切缘多少厘米仍有不同意见。黑龙江省肿瘤医院贾尔民（1987）报告200例，远侧浸润距离平均1.6±1.2cm，认为下切缘2-3厘米即可。但1998年该院董新舒总结200余例复发病人后，强调远切缘应足够，一般应超过3厘米，特殊类型应超过5厘米。1998年中山医科大学肿瘤医院刘晖报告1990-1994年107例前切除病人术后局部复发11例（10.3%），其中吻合口复发9例，术中测量切缘距瘤≥5厘米44例中，1例局部复发（2.3%），≤5厘米63例中，局部复发10例(15.9%)，远切缘≤3厘米的3例全部复发.所以作者认为远切缘最好≥5厘米，至少应≥3厘米。1998年广西医科大学肿瘤医院陈汉华等报告1985-1993年直肠癌保肛手术81例，局部复发30例（37%），其中远切缘＜3厘米者52.5%局部复发；3~5cm者31.3%局部复发；＞5cm者11.8%局部复发。辽宁省肿瘤医院王辉对791例前切除分析后提出高、中分化肿瘤远切缘＞3cm，分化差应＞5cm，该组局部复发率为12.5%。上述四家肿瘤医院的临床研究均一致认为远切缘应距离3cm，甚至5cm以上。
究竟安全下切缘多少厘米才合适？中山大学肿瘤医院刘晖和潘志忠对直肠癌远端肠壁内扩散进行了深入研究。他们采取大切片方法，应用HE染色和p53检测，观察肿瘤远端壁内浸润长度，提出光镜下定界和分子定界标准，都认为一般切除3cm即可。
临床上，上段直肠癌一般都施行保肛手术，下段直肠癌一般施行Miles手术，问题是中段，即距肛门缘5~8cm，采取什么术式为好。这要根据病灶大小、病理类型、分期、病人年龄等具体情况而决定，要个体化处理，不能一言蔽之。
事实上，从1979~1989年统计保肛手术已占直肠癌手术52.6%。目前估计保肛手术已达70%。国外更是如此，Miles手术的\"黄金时代\"已过去了，它已成为直肠癌最后的一种术式选择。Heald（1997，Dis. Colon Rectum 40: 747）更扬言Miles术是\"一种有潜在危险的手术\"，认为近百年来数百万中下段直肠癌接受Miles手术，其中只有1/4病人治愈；2/3病人仍死于直肠癌，提出要改变Miles手术，用全直肠系膜切除加前切除术代替Miles术。
常用保肛手术是前切除术、Park手术、改良Bacon手术及根治性局部切除术。由于吻合器的问世，特别是双吻合器的应用，低位前切除术应用越来越多，距肛门缘4~5cm的直肠癌也常能成功地施行前切除术。至于腹骶直肠切除术、经耻骨入路行直肠癌切除术因手术复杂合并症多，临床上已很少应用。
（二）全直肠系膜切除术（Total mesorectal excision, TME）或直肠周围系膜全切除术（Complete circumferential mesorectal excision, CCME）
英国医生Heald RJ于1982年首先提出\"全直肠系膜切除\"。他认为以往直肠癌术后局部复发主要原因在于\"不适当的直肠系膜切除\"，以致直肠系膜内残留癌细胞，并极易引起癌细胞扩散、种植成为术后局部复发的祸根。所以，他提出TME以达到彻底切除直肠癌，将局部复发率降到最底限度，其手术特点是锐性分离盆腔脏层和壁层之间的间隙，直达到提肛肌水平，将脏层筋膜与包绕的直肠周围脂肪、血管和淋巴管即所谓直肠系膜全部切除。此术式适用于直肠中下段癌。1992年他报告一组152例直肠癌按TME原则切除，局部复发率仅2.6%。1995年McCall等收集50篇文献，共计10465例直肠癌单纯手术治疗的病人资料，平均术后局部复发率为18.5%，其中1033例行TME的病人平均局部复发率为7.1%(73/1033)，此外，TME手术使患者术后泌尿生殖功能显著改善，传统手术约有一半病人性功能丧失，相当多尿潴留或失禁。而TME加盆自主神经保留术后，60岁以下的85%男性和90%的女性有正常的性功能，泌尿功能只有轻度损害。也有学者持不同意见，Bokey（1999）分析596例直肠癌术后复发的59例5年局部复发率为11.1%，淋巴结转移与否是局部复发最主要因素。全直肠系膜切除与预防局部复发无特别意义（Br J Surg 1999；86：1164）。另外，早期开展TME时吻合口瘘发生率曾高达20%以上（Heald RG，et al. Br J Surg 1995；82：1297），所以，常需作结肠造口预防吻合口瘘发生。
然而，不管还存在不同看法，事实上TME作为直肠癌手术的\"金标准\"已被越来越多的外科医生所接受。
（三）微创手术
微创外科的概念源于腹腔镜手术。1987年法国妇科内镜医生Mouret在腹腔镜下做妇科手术，同时切除了胆囊，而病人恢复很快，引起外科医生注意。在短短2~3年间掀起了腹腔镜外科的热潮。其实微创手术作为微创外科一部分，不仅仅在于\"小切口\"，而在于比现行常规手术更小的创痛，更佳的内环境稳定状态，更准确的手术结果，更短的住院医疗时日的心理效应。用于结直肠癌治疗的微创手术主要两种：
1. 直肠腔内手术
经肛门内窥镜微手术（transanal endoscopic microsurgery，TEM）是治疗直肠肿瘤的一种微创伤新技术，德国Buess于1984年首次报道。此技术不同于其他内镜和最小侵袭性手术，经内镜能完成切开、止血、结扎、缝合的微创手术。特点是：①可视图像是从先进的体视光学双目镜获得的，提供的视野深度大大改善；②设备是特制的，器械插入和操作是在平行的平面上进行，明显有别于腹腔镜手术；③TEM能治疗传统器械不能及的较高部位的腺瘤和经选择的早期癌。TEM系统主要部件包括特制的直肠镜和一套长柄器械以及配套装置。TEM临床应用十几年，证明它对切除直肠和低位乙状结肠的良性病变和早期癌是安全的（并发症发生率4.3%）和有效的（复发率为7%）。Buess于1990年报告TEM治疗137例腺瘤和49例癌，复发率分别为5%和7%。T1期癌复发率仅4%，手术时间平均为84分钟（30~215分钟）。1995年美国5个单位积累了TEM共153例，其中8例由于病变可见度差转为剖腹术，另1例因腹膜腔穿孔转为剖腹术。总体而言，TEM还是安全有效的，复发率和并发症是可以接受的，无疑TEM为直肠肿瘤的治疗开辟了一个新途径。
2. 腹腔镜下结直肠癌切除手术（laparoscopic colorectal resection，LCR）
腹腔镜下胆囊切除术已广泛开展。LCR则只有13年历史，其发展较迟缓，主要是腹腔镜下大肠癌切除能否达到根治性和手术复发问题。Leung等回顾5年腹腔镜切除大肠癌与开放手术比较分析，认为大肠癌腹腔镜下切除是安全可行的，长期生存率令人满意。但不应忽视亦有其缺点，有文献报道LCR切口处（插入孔）复发率达6.3%（而同时以标准剖腹术切口复发为1%），还有人认为气腹有助于肿瘤生长、种植和播散。还有合并症是出血、脏器损伤、缝合不全、CO2栓塞、内疝、腹壁疝、皮下气肿、深部静脉血栓、伤口感染等。目前较多学者认为LCR适用于较早期的结直肠癌，适应症应严加控制。
此外，微创手术还应包括纤维结肠镜下作黏膜切除术，切除早期癌或腺瘤，也有经纤维结肠镜进行激光气化、微波热凝治疗或电凝灼除。这些方法适用于极早期或很晚期的结直肠癌，后者着眼于姑息性治疗；前者则属微创根治肿瘤，但如果术前诊断不准确，切除不彻底，术后会复发甚至促进转移。
（四）直肠癌扩大根治术
日本学者首先提出侧方淋巴结转移对盆腔复发的重要性。从七十年代开始就致力开展侧方淋巴结清扫的扩大根治术治疗直肠癌。但由于手术创伤大，术后导致排尿功能和性功能障碍，使扩大根治术未能推广。因此，他们又提出保留双侧或一侧自主神经的侧方淋巴结清扫术。据报道施行侧方清扫的Dukes C期低位直肠癌术后5年生存率由31.5%~40.2%上升至48.1%~54.7%，局部复发率则由31.6%下降至6%~14.3%。最近董新舒等报告我国进展期直肠癌侧方第3站淋巴结转移率为9%。扩大根治术后5年和10年生存率分别为68%和47%，远高于一般根治术的45%和39.8%。
然而，侧方淋巴清扫的扩大根治术尚有争议。因它影响排尿和性功能较大。若保留受累侧自主神经生存率明显下降（与不保留者相比为27%：53%，p<0.01）。
（五）肝转移的减瘤化疗联合二期手术
肝脏是结直肠癌转移最常见的部位，在确诊时已有15~25%病人发生肝转移；原发灶切除后，异时性肝转移多达50%；尸检中，结直肠癌肝转移高达60~71%。但是要注意到结直肠癌肝转移的特殊性，约有20%~35%病人仅有肝转移而不伴其他部位转移；其治疗效果远较其他部位癌症肝转移为佳。
迄今公认结直肠癌肝转移以手术治疗效果最好，术后5年生存率达25%~39%。但是临床上只有小部分病人-约10%是适合手术的。而其他病人则由于肿瘤巨大和/或肝内多发瘤灶而无法切除。再且，估计单纯肝切除术后，60~70%患者将出现肿瘤复发，20~30%的患者仅出现肝脏复发，近年使用新的化疗方案使原来不能切除的肝转移灶缩小，变为可切除（二期手术）。这就是减瘤化疗（新辅助化疗）联合二期手术的内涵。Adam等报告701例结肠癌肝转移，由于肿瘤太大、部位、多发和肝外转移不能作切除，应用CF/5FU+乐沙定时辰化疗，即Oxaliplatin 25mg/m2/天下午输注，CF300mg/m2/天和5-FU 700-1200mg/m2/天于凌晨持续输注连续4~5天，休2~3周重复。Oxaliplatin血浓度高峰在下午4点；CF/5FU高峰在凌晨4点。结果95例（13.5%）化疗后能切除。手术死亡率为0，手术合并症22例（23%），术后5年生存率35%。（Ann Surg Oncol 2001; 8: 347~353）
二、辅助治疗
单纯外科治疗的效果还不够理想，近三十多年来提高并不显著，美国癌症协会Culter统计分析25000例结直肠癌资料,外科治疗结肠癌5年生存率从1940~1960年由48%提高到56%,直肠癌由44%提高到50%.英国牛津大学临床试验研究中心收集97组154项研究包含32000余例结直肠癌手术治疗3年生存率为74%,直肠癌为65%;5年生存率分别为56.1%和45.1%。迄今大宗病例报告的术后5年生存率都徘徊在70%(结肠癌)和50%(直肠癌)左右.扩大手术范围生存率提高不多,但随之而来却是更大的手术损伤合并症增加,更甚的是,对结直肠癌患者作出诊断时,约有20%的患者已有肝转移,单靠扩大切除范围来改善预后,显然不可能的.因此,不少医学家探索运用化疗放疗等措施作为提高结直肠癌疗效的辅助治疗。
（一）辅助性化疗
目前，结直肠癌辅助化疗是肿瘤临床研究最活跃的领域之一。它由早期探索到现在成熟发展，经历
了半个世纪。最近，以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的联合治疗方案已被肯定。5-FU加醛氢叶酸（Leucovorin，简称CF）的方案已被确定为Dukes\' B2和C期病人术后标准辅助治疗方案。此外，几种有效的新药如草酸铂（Oxaliplatin，简称L-OHP）、伊立替康（Irinotecan，简称CPT-11）、卡培他滨（Capecitabine，简称Xeloda）和羟基喜树碱（Hydroxylcamptothecine，简称HCPT），单用效果确实，与5-FU/CF联合应用初步结果实在令人鼓舞。
1. 5-FU/Levamisole（5-FU/ Lev） 1966年Levamisole（左旋咪唑、灭虫灵）作为有效的驱虫药用于临床。1971年在动物实验中发现它似乎有免疫调节作用，自此以后，它被广泛用于治疗非恶性和恶性疾病。Verhaegen等首先报告Levamisole用于辅助结直肠癌手术治疗，他用病例对照的方法，30例I~III期结直肠癌病人术后接受Levamisole治疗两年，对照组是30例，单纯手术。结果试验组5年生存率70%，对照组仅43%，两者有明显差别。欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）意图证实Verhaegen的经验，用安慰剂作严格对照，近300例III期结肠癌病例随机分配到术后Levamisole试验组或安慰剂对照组，治疗一年，虽然5年生存率Levamisole试验组优于安慰剂对照组（51%比39%），但差别没有统计学意义，而更重要的是无瘤生存率（38%比35%）是相近的。亦即，上述研究表明单纯辅加Levamisole未见明显增效。后来两个美国协作组研究资料证实单用Levamisole并无好处。中北部癌症治疗组（NCCTG）和Mayo医院比较了单纯手术、手术加Levamisole、手术加Levamisole加5-FU三组治疗II期或III期结肠癌的效果，总例数达401例，联合用药使无瘤生存率明显提高，而且对淋巴结阳性病例的总5年生存率亦优于单纯手术组（62%比55%，P<0.05）。随后，协作组间研究（Intergroup-0035）包含中北部癌症治疗组（NCCTG）、东部肿瘤协作组（ECOG）、西南部肿瘤组（SWOG）共计1297例II期和III期病人，900多例III期病人随机列入单纯手术、或加Levamisole、或加5-FU/Levamisole组，而325例II期病人随机列入单纯手术组或加5-FU/Levamisole组。1995年最终报告，结果证实后加5-FU/Levamisole对淋巴结阳性的病人有好处，中位随访7年，复发率单纯手术组为53%，加入Levamisole为52%，加入5-FU/Levamisole为37%，而总5年生存率分别为51%、54%和64%。进一步推算，5-FU/Levamisole减少复发危险39%，减少死亡危险31%。7年生存率5-FU/Levamisole组60%，远较单纯手术组46%为高（P<0.05），此项研究明显改变了III期结肠癌的预后。作为辅助治疗病人耐受性很好，毒副反应不大，偶尔产生骨髓抑制，但严重者罕见。在少数病例中出现神经毒性、关节痛、转氨酶轻度升高等，但这些毒副作用一般较轻，极少会导致治疗中断。由于5-FU/Levamisole在III期结肠癌术后病人中具有良好的耐受性和有效性，它在美国被广泛接受为标准治疗方案。同一研究中，II期病例数字较少，5-FU/Levamisole治疗组7年无瘤生存率为79%，而单纯手术组为71%，尽管无瘤生存率提高8%，但这种差异无统计学意义（P=1.10）。而且7年总生存率没有差别，均为72%（P=0.83）。西欧更关注5-FU/Levamisole的效果，因为一项荷兰辅助结直肠癌研究（The Netherlands Adjuvant Colorectal Cancer Project, NACCP）最初报告否认5-FU/Levamisole的益处，该研究报道1000多例结肠癌术后加与不加5-FU/Levamisole的效果，平均随访两年。这个初步报告导致西欧对5-FU/Levamisole方案有效性产生高度怀疑，但在1999年的ASCO会议上NACCP报告最终的研究结果，表明5-FU/Levamisole效果与INT-0035研究几乎相同。在III期的结肠癌病人中，5年无瘤生存率提高20%，而且在II期病人中，生存率的提高同样有统计学意义。
2. 5-FU/Leucovorin （5-FU/CF） 以5-FU/CF作为结直肠癌的辅助治疗比5-FU/Lev更为合理。后者完全是单凭经验的方案，Levamisole与5-FU之间作用尚未明了，而5-FU/CF的基本作用机制是清楚的，它们与胸腺嘧啶脱氧核苷合成酶形成一个共价三重复合物。在确定5-FU/CF对晚期结直肠癌有效的基础上，将5-FU/CF引入辅助治疗中，并进行了一系列随机对照试验，首先是国家乳腺和大肠外科辅助治疗组进行C-03临床试验（NSABP C-03），比较MOF与5-FU/CF对II、III期结肠癌辅助治疗效果。1987~1989年间1081例结直肠癌病人入选，随机分配到5-FU/CF组539例，（CF 500mg/m2，滴注2小时，每周一次，共6次，5-FU 500 mg/m2，在CF滴注一半后推注，每周一次，共6次，每疗程结束后休2周再重复，共用药8个疗程）；分到MOF组542例（Me-CCNU 130mg/m2，第1天口服，每10周1次，共用5次，VCR 1 mg/m2，静注，第1和第36天，5-FU 325mg/m2，静注，第1~5天和第36~40天，10周为1疗程，共用5个疗程）。结果，5FU/CF组比MOF组有更高的5年生存率（66%比54%，P=0.0004）和更高的5年生存率（76%比66%，P=0.003）。作为辅助治疗选用5-FU/Lev抑或5-FU/CF呢？哪一个应该成为标准方案呢？NSABP在1989~1990年间进行了C-04临床试验，共有2051例结直肠癌病人加入随机试验。5-FU/CF组719例（剂量同C-03），5-FU/Lev组715例（450 mg/m2，术后3周静注，每天一次，连用5天，术后第29天开始每周1次，连用48次；Levamisole 50 mg每日3次，连服3天，停11天重复，用药一年）；5-FU/CF/ Lev组717例（5-FU、CF和Lev剂量用法同前）。5年随访率结果表明，采用5-FU/CF组方案比5-FU/ Lev组有更高的无瘤生存率（65%比60%， P=0.04）和总生存率也有所提高（74%比70%，P=0.07）；而5-FU/CF/ Lev组比5-FU/CF组没有增加生存率（5年无瘤生存率为65%比64%，P=0.67；5年总生存率为74%比75%， P=0.99）。这些结果与C-03试验结果相同，从而认为5-FU/CF是II期和III期结直肠癌病人可以接受的标准辅助治疗方案。
以后1991~1994年间NSABP进行C-05试验，病例达2176例，将5-FU/CF与5-FU/CF/α-IFN（干扰素）进行比较，结果表明增加干扰素，只能增加毒性而并不能提高生存率。
3. 其它方案：九十年代以来，几个新药问世，在证实单药对晚期结直肠癌有效的基础上，逐步
引入术后辅助治疗。近两年ASCO会议上报告在5-FU/CF基础上加上L-OHP或CPT-11治疗晚期结直肠癌的效果优于单纯5-FU/CF。还有报告Xeloda效果至少相当5-FU/CF，而且后者无效时再用Xeloda仍可获得的疗效。由此引出一个新的问题，5-FU/CF加L-OHP或CPT-11，或用Xeloda代替5-FU/CF等能否代替标准方案5-FU/CF，用于结直肠癌术后辅助治疗？
⑴希罗达联合开普拓（CPT-11）:
Xeloda + Irinotecan (XELIRI;CAPIRI)。Patt (2002,2003)报告XELIRI一线治疗转移灶CRCⅡ期临床试验：CPT-11 250mg/m2 I.V. d1, Xeloda 1000mg/m2 P.O. Bid d1(下午)-d15（上午）; 入组52例，男占56％，女占44％，中位年龄58岁。总有效率（CR+PR） 22例（42％）；SD 15例（29％）。与FOLFIRI/IFL疗效相近，有效率42%比33%；中位疾病进展时间（TTP）7.1月比6。5月，而安全性优于FOLFIRI/IFL，除手足综合征外，其它反应均较轻。
一项Ⅲ期临床随机实验着重比较XELIRI与FOLFIRI一线治疗CRC，计划入组692例。XELIRI组（Xeloda 1000 mg/m2 Bid d1-d14，CPT-11 250mg/m2 静滴 d1）每3周一次; FOLFIRI组（5-Fu 24小时持续灌注 d1-d2，CPT-11 180mg/m2 静滴 d1）每2周一次。
另一项Ⅲ期临床实验着重比较XELIRI与5-FU/CF辅助治疗CRC效果，计划入组3000例。
⑵希罗达联合奥沙利铂
Xeloda + Oxaliplatin (XELOX): Van Cutsem (2003)报告，XELOX一线治疗转移性CRC国际Ⅱ期实验，Oxaliplatin 130mg/m2，静滴, d1；Xeloda 1000mg/m2 Bid, d1(下午)-d15（上午）。第22天重复入组96例，中位年龄64岁，总有效率55%，与FOLFOX4比较，效果更好（55%比50%），更为安全。
(3)FOLFOX4
奥沙利铂85mg/m2，静滴第一天；亚叶酸200mg/m2,静滴2小时，然后用5-Fu 400mg/m2，静脉推注，之后，5-Fu 600mg/m2静脉持续灌注22小时，第1，2天，每14天为一周期；入组1123例，与不加奥沙利铂的对照组（n=1123例）比较，有明显优势性，三年无病生存率78.2%比72.9 (P=0.002) 。(Andre\'T et al. N Engl J Med 2004; 350: 2343-2351)
除了FOLFOX4外，尚有FOLFOX1, FOLFOX2, FOLFOX3, FOLFOX4, FOLFOX5, FOLFOX6, FOLFOX7, FOLFIRI (CF/5-Fu加依利替康)等。在具体运用上还注意到交替顺序治疗和Stop-and-Go的策略。
口服化疗代替静脉化疗：1999年ASCO联合报道两个UFT治疗进展期结直肠癌的III期试验，病例达1100余例，UFT与低剂量5-FU/CF比较，有效率和生存率相似，但毒性副作用小，应用方便，费用较低，这预示UFT作为辅助治疗将更进一步发展。至于Xeloda也有推荐作为术后辅助化疗。
Twelves (2003)报告X-ACT临床随机试验研究目标主要观察Xeloda的无病生存期是否优于5-Fu/CF，总生存期、耐受性、生活质量和药物经济学也在观察之列。2003年已入组Xeloda 996例，均为Dukes C期术后8周内开始辅助治疗，初步认为Xeloda有良好的安全性，除手足综合征之外，其它的副作用均较5-Fu/CF轻，研究至2004年才结束，最终结果有待报告。
术中化疗：辅助结直肠癌根治术的化学治疗可以是术前（又称新辅助治疗）、术中、术后，而术中化疗倍受外科医生重视，原因有3点：①结直肠癌最容易肝转移、腹腔种植和吻合口复发，这与术中微小播散有关，如能术中当时应用抗癌药物将微小病灶或脱落癌细胞杀灭则可防止或减少术后转移和复发；②术中化疗不会延迟手术安排也不影响术后恢复；③术中化疗所花时间少，目前所用的方法副作用不大，因此，许多外科医生都乐于在术中施行辅助化疗。
目前术中化疗方法主要有肠腔化疗、腹腔化疗、门静脉灌注化疗。
①肠腔化疗：开始Rousselot使用氮芥注入肠腔，结果无效，皆因氮芥（HN2）是烷化剂类药物，在溶解后5分钟后即失效。后来改用5-FU。Rousselot（1972年）对81例结直肠癌根治术合并5-FU肠腔化疗及第一、二天静注5-FU进行了长期追踪观察，Dukes C期病人5年生存率为65%，8年生存率为56%，远较一般报告为高。1977年Grossi报道美国5个医院一项扩大的随机分配的临床试验结果，肠腔化疗使C期直肠癌生存率明显提高。但Lawrence对156例可根治切除的结肠癌进行随机研究，试验组采用Rousselot的方法外，还在术后30天开始口服5-FU，一年内服5疗程。结果，试验组与对照组无显著差异，因此，认为5-FU辅助手术治疗无肯定效果，有待更进一步观察或用联合化疗或更强有力的新药。
中山医科大学肿瘤医院自1972年开始采用Rousselot方法辅助结直肠癌根治术。1981年回顾分析253例结直肠癌手术加或不加肠腔化疗的效果，结果表明结肠癌根治术并用肠腔化疗的5、8年生存率远较单纯手术组为高（P<0.05）。为了进一步证实肠腔化疗的效果，该院从1982~1984年对入院根治手术的结、直肠癌进行随机分组的前瞻性研究，结果表明，Dukes C期病人试验组（加肠腔化疗）5年生存率为61.8%，对照组（无肠腔化疗）仅27.3%，两者差异有显著性意义（P<0.05）。另外，试验组肝转移比对照组少得多。此组病例一直随访观察，至1990年12月统计，Dukes C期病人试验组8年生存率为28.5%，而对照组仅5.6%（P<0.05），而且肝转移少得多（11.1%比21.6%）。由此可见，肠腔化疗是提高结、直肠癌根治术疗效和减少肝转移的重要措施，值得推广应用。
②腹腔化疗：陈利生等报道一组120例中晚期大肠癌随机对照研究结果，手术结合腹腔内温热灌注
化疗（IPHP）68例，术后局部复发5例，肝转移4例，死亡9例（随访时间34.3±6.8 个月），而对照组（单纯手术）52例局部复发8例，肝转移5例，死亡8例（随访时间33.4±5.5个月）。术中肉眼有腹膜广泛转移伴腹水的13例患者中，手术加IPHP化疗者8例，半年生存6例，1年生存4例，2年生存2例，而对照组5例无1例存活超过8个月。可见，IPHP化疗对防治腹腔转移复发有一定作用。
诚然，IPHP化疗疗效肯定，特别是对胃肠癌侵犯浆膜和腹膜播散有效，但需特别仪器进行灌注、测温和控温；要延长手术时间；对浸润腹膜下较深的肿瘤，IPHP化疗后仍有腹膜复发。因此，推广此项疗法尚需进一步多中心项目试验；开发浸透性好的抗癌药；改进仪器设备和缩短术中灌注时间等。
③门静脉化疗：Taylor（1985）报告对照组成127例，平均随访4年，有53例死于复发，肝转移22例，而手术加门静脉灌注5-FU 7天（1gm/天）的117例中，仅25例死于复发，肝转移5例，总生存率试验组有提高。瑞士癌症临床研究组（1995）报告用同样方法，术后门静脉灌注5-FU的无瘤生存率显著高于对照组，复发率降低21%。但是亦有不同意见，Beart等报道224例Dukes B和Dukes C期结直肠癌术后随机试验结果，全部病例随访1.5~ 9.5年（平均5.5年），试验组和对照组的无瘤生存率和复发率无显著差异。为了进一步证实术后门静脉灌注5-FU的临床价值，我国进行了一项大样本的临床随机试验，病例逾万，尚在随访统计中。
⒍ 靶向化疗
细胞毒的抗癌药虽然有相当疗效，但其毒性副作用和耐药性往往影响其应用。近年来，由于分子生物学的迅速进展，人们认识到癌症发生发展过程中的一些\"死穴\"--可攻破癌症细胞的\"靶点\"，设计出一系列的分子靶点新药，并在某些肿瘤治疗中取得令人鼓舞的效果。目前应用于结直肠癌临床治疗主要有两种：Cetuximab和Bevacizumab.
(1)Cetuximab (Erbitux，C-225)是一种表皮生长因子（EGFR）的抑制剂，是人鼠嵌合性单克隆抗体，对EGFR有高度亲和力，阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化。Salomon等发现结直肠癌细胞EGFR阳性表达为25%～77%，临床观察单用C-225对CPT-11抗药且EGFR阳性的结直肠癌有效率为11%。联合CPT-11加CF/5-Fu有效率为48%～63%。欧洲一项临床实验（BOND实验）将CPT-11无效的结直肠癌病人随机分为单药C-225或C-225联合CPT-11加CF/5-Ful两组，结果单药组有效率为14.1%。联合用药组有效率为25.2%。中数生存期分别为6.9月和8.6月。而且发现有皮肤毒性的病人的疗效比无皮肤毒性病人好。此药主要毒性为衰弱感（11.3%）、痤疮样皮疹（5.2%）、恶心呕吐(4.3%)、贫血（3.6%）、过敏反应（3.5%）等，美国FDA今年二月已批准其正式上市。
(2)Bevacizumab (Avastin) 是第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，它能结合VEGF胞膜外配体，中和VEGFR的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。 Hurwitz等报告813例未经治疗的转移性结直肠癌随机分配为IFL（CPT-11+CF/5-Fu）加安慰剂与IFL加Avastin (5mg/kg体重，每2周1次)。两组结果：安慰剂化疗组（411例）有效率为34.8％；Avastin化疗组（402例）为44.8%（P＝0.004）；前者中位生存期为15.6月，后者为20.3月；前者无疾病进展生存期为6.2月，后者为10.6月；疗效持续时间前者为7.1月，后者为10.4月。可见，IFL加Avastin之后明显提高疗效和生存期。但是，更常发生Ⅲ度高血压（11.0%比2.3%）(Hurwitz H. et al. N Engl J Med 2004; 350: 2335-2342)
（二）辅助性放疗
辅助性放疗主要应用于直肠癌，包括术前、术中、术后放疗和术后放化疗。
1. 术前放疗
针对直肠癌手术局部复发，早在二十世纪五十年代就有学者试图利用有效的术前放疗作为辅助治疗以控制晚期病人的术后局部复发。术前放疗的优点主要是减少手术时肿瘤接种、降低肿瘤分期，增加手术切除和保肛的可能性、肿瘤床供血供氧良好有利放疗。早期Stearns 等（1959）回顾性研究提示术前放疗对Dukes C期直肠癌病人有令人鼓舞的提高生存率的作用，与单纯手术者比较为37%比23%。还有几个随机试验似乎证实术前放疗有提高生存率的好处。后来10个随机试验中9个试验不能证明术前放疗对生存率有好作用。1987年以前发表的术前放疗随机试验的汇总分析支持术前放疗没有提高生存率的作用。但是术前放疗确实能加强局部控制并且能降低分期、增加保肛机会。Graf等报告瑞典多中心随机试验结果，1316例直肠癌术前放疗后一周手术肿瘤明显缩小，淋巴结侵袭减少（42%比33%），分期有所下降，有趣的是，放疗后至手术的间隔期大于10天者分期下降更明显。最近法国随机试验比较不同间隔时间手术（6~8周与2周比较）证明间隔时间长的有效率更高（72%比53%，P=0.007）病理学上改变为26%比10%（P=0.005），减少淋巴结侵袭（5%比16%，P=0.01）。对于距肛缘<5cm者保肛手术率更高（38%比23%）。但是，术前放疗有可能增加术后会阴伤口化脓感染机会，短疗程大剂量术前放疗或放疗-手术间隔时间太短会影响伤口愈合。另外，由于增加心血管合并症使围手术期死亡率达8%。后来，改进放疗技术（如用多照射野而不是用前后两野照射，照射野相应缩小，使用高配量照射设备等）以及适当的支持治疗（包括抗生素应用、深静脉栓塞的预防等），使术后合并症和死亡的危险降低。
2. 术后放疗
美国学者与欧洲学者不同，较喜欢术后放射治疗。术后放疗主要优点是根据病理检查准确选择需要放疗的病人和准确定位，避免不必放疗者（Tis-T2）术后过度治疗。缺点是手术造成肿瘤床低氧或缺氧，有可能延误手术切口的愈合。美国多中心非随机II期试验表明术后放疗45~50Gy对于Dukes B2和C期病人似乎可以减少局部复发，严重副作用也不多，但不增加生存率。后来，有6个术后放疗与单纯手术比较的随机试验证实术后放疗对Dukes B期和C期的总生存无好处，其中4个试验表明术后放疗对局部控制无显著意义，但最大的试验却证明术后放疗能加强局部控制，5年局部复发率为24%比38%（P=0.001）；另一个试验亦表明对局部控制有作用，局部复发率16%比25%（P=0.06）。术后放疗主要毒副作用是皮炎、腹泻、膀胱炎、肠炎等。
最近结直肠癌研究合作组汇总22个随机试验，其中术前放疗14个试验共6350例；术后放疗8个试验共2157例，有放疗的总生存率比单纯手术者稍好（5年生存率45%比42.1%；10年生存率26.9%比25.3%），术前放疗组5年和10年局部复发率分别为12.5%和16.7%，而单纯手术者分别为22.2%和25.8%（P<0.00001）；术后放疗组5年局部复发率为15.3%，而单纯手术者为22.9%（P=0.0002）。可见,无论术前或术后放疗对加强局部控制减少复发有显著作用。术前放疗组死亡稍低于单纯手术组（45%比50%，P=0.0003）但治疗后1年内死于他因的却有所增加（8%比4%，P<0.0001）。作者还认为高剂量术前放疗（>30Gy）似乎更优于术后放疗。
3. 术中放疗
术前术后放疗因放疗剂量大引起一定并发症，术中放疗（IORT）可以发挥最大的肿瘤特异效应，补充体外放疗的剂量不足，IORT的生物效应是体外照射的2~3倍。Gunderson等报告55例局部晚期直肠癌，采用IORT剂量通常10~20Gy。若以术前放疗--手术切除+IORT--术后放疗相连实施，名之\"三文治\"式治疗颇受赞赏，事实上也大大减少了边缘复发的危险性，增强了局部控制，保持了分割照射的优点，定位准确。当然，IORT也有合并症，主要是神经病变和输尿管狭窄，应于注意和预防。但是不管如何，未来十年包括IORT在内的\"三文治\"的治疗方法对局部晚期直肠癌仍然是最有希望的疗法，应该积极开展。
4. 术后放化疗
基于增加放疗效果和防止远处转移以及进一步争取提高生存率，所以除放疗外，再加化疗--术后放化疗。胃肠肿瘤研究组GITSG-7175随机试验表明术后放化疗比单纯手术者有显著好处，5年局部复发率11%比20%；远处转移率26%比36%；5年生存率59%比44%。另一个研究是中北部肿瘤治疗组Mayo 794751试验亦证实放化疗对局部控制和生存率有好处。美国癌症研究所的共识会推荐对T3/4或淋巴结转移的直肠癌作术后放化疗。
近年还开展新的联合治疗途径，例如肿瘤放射治疗组R-0012随机II期试验比较每日两次放射加持续灌注5-FU与常规放射加持续灌注5-FU和CPT-11。更有利用新的靶向制剂如C225和Avastin等与放疗联合治疗。
综上所述，结直肠癌仍以外外科手术为主，但已改变原来只着重根治肿瘤挽救生命的最终目标，力求兼顾彻底消除肿瘤和保存功能，提高生活质量。为此，学者不断谋求多学科综合治疗，其中化疗和放疗已成为结直肠癌手术不可缺少的辅助治疗方法，并取得较明显的效果，值得继续探索，扩大临床随机试验