在上周回顾了胃肠肿瘤中有关胃癌、胰腺癌的进展之后，今天为大家整理结直肠癌的50年进展，详见下文：
ASCO成立于1964年，当时我们对结直肠癌的病因知之甚少，治疗也仅限于手术切除原发肿瘤，氟尿嘧啶治疗转移性结直肠癌有一定疗效。从那以后，结直肠癌的早期发现、预防和治疗就出现了实质性的进展，使美国和大多数医疗资源丰富的国家的发病率和死亡率都明显下降。自1975年以来，美国结直肠癌患者的5年生存率从50%上升至66%。
预防筛查：
观察性研究发现，结肠癌与食用红肉、肥胖、缺乏锻炼有关。常规服用阿司匹林貌似可以降低发病的风险。已经诊断为结肠癌的患者应用阿司匹林和增加体育活动或可降低复发和死亡的风险。家族性结肠癌综合征（例如家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病结肠癌）在临床和基因角度都做了详细的描述。高危家庭遗传咨询服务的引入可以对受累者进行综合评估并做早期预防，从而降低结直肠癌的风险。散发的结肠腺瘤是现在公认的癌前病变，恶变的风险与息肉的大小、绒毛形态和外观有关。
因此，对一般人群的结直肠息肉和癌症进行常规筛查，以前主要应用大便潜血试验，最近开始使用的乙状结肠镜和结肠镜检查使直视下检查成为可能。这些检查可以降低癌症的发病率和死亡率。不幸的是，符合条件的人群实际进行筛查的比例并不是很高，很大程度上是由于对个人风险的理解的误区、缺乏治疗的保障和对内镜检查前肠道准备不适的担心造成的。最近几年的新技术CT结肠成像检查成为新的筛查方案，至少可以发现大的结肠息肉，该技术可能比内镜检查更容易被大众接受。相关资讯：【Lancet】疑似结直肠癌患者检查：CTC vs 结肠镜
然而，CT结肠成像技术的广泛应用可能会受到长期的肠道准备、费用和缺乏具有阅片专业知识的影像学家所限制。粪便脱落上皮细胞DNA突变检查比粪便潜血试验的特异性更高，但是不能排除直视下鉴定并切除结肠异常来源的细胞的需要。相关资讯：FDA推荐DNA粪便检查作为直肠癌筛查手段
分子通路：
过去50年里最重要的进展就是发现导致结直肠癌的分子通路，这一开始是Vogelstein等人和Markowitz等人发现的，后来被Atlas癌症基因组图谱网络重新定义。微卫星不稳定通路与突变或DNA错配修复甲基化有关，染色体不稳定通路与抑癌基因缺失或致癌基因突变有关。微卫星不稳定通路与染色体不稳定通路导致了特异性分子通路的变异，例如WNT, MAPK, PI3K, TGFB and p53，从而导致了大部分结直肠肿瘤的形成。这些新发现无疑将引领早期发现、预防和治疗的时代的到来。
刚诊断为结直肠癌的患者的预后主要与肿瘤的分期（TNM分期）有关。我们也发现了与预后有关的其他病理特点（例如肿瘤穿孔、梗阻、侵犯神经或血管、淋巴细胞浸润、淋巴结转移的数量、切除标本中淋巴结的总数）、临床特点（术前癌胚抗原上升）和分子特点。在后者中，某一DNA错配修复的基因突变所致的结肠中微卫星不稳定增高，预示着预后较好，也预示着对氟尿嘧啶化疗不敏感。BRAF突变是预后不良的独立预测因素，多种基因表达的压型分析实验好像对改善II期结直肠癌患者的预后（尽管目前没有治疗）有帮助。
治疗手段：
结肠癌的主要治疗手段是外科手术切除肿瘤组织，多个前瞻性随机临床试验显示，与开放手术相比，腹腔镜结肠切除术的疗效相似，而并发症发生率更低。自从20世纪80年代-90年代一系列的临床随机试验明确了III期结肠癌患者术后辅助化疗6个月的疗效以后，之后的主要进展就是氟尿嘧啶+亚叶酸方案中添加奥沙利铂。研究证实，在氟尿嘧啶+亚叶酸方案中添加伊立替康是无效的。奇怪的是，在化疗方案中添加贝伐单抗或西妥昔单抗都是无效的，尽管这两种药物在治疗转移性结肠癌时都是有效的。
直肠癌的主要治疗方法在过去的50年里日趋成熟，这主要是美国以外的国家进行的前瞻性临床随机试验所提供信息的功劳。降低和控制围手术期和远期并发症的最佳方法是全直肠系膜切除术，随后进行氟尿嘧啶或卡培他滨静注化疗和骨盆放疗，最后进行辅助系统治疗。对术前和术后放化疗进行比较的随机试验中，经过11年的随访发现，这两种方法的生存期没有明显差异，但是术前放化疗的局部复发和远期并发症的风险更低。结肠癌和直肠癌的手术治疗，疗效与手术团队的临床病例数和经验有关，临床病例数越多的诊疗中心的疗效也越好。
在过去的50年里，转移性结直肠癌患者的治疗有了很大的改变，虽然大多数的转移性结直肠癌的患者仍不能治愈，但是中位生存期从6-9个月延长至2年。20世纪70年代癌胚抗原作为血清标志物，对检测疾病的进展很有用，可以促进对初始治疗完成后疾病复发的早期发现。2006年ASCO临床实践指南推荐每3个月检测一次癌胚抗原，一直到初始治疗完成后的3年，一旦发现增高，就需要继续抗肿瘤治疗。多达25%的患者转移灶局限于一个器官（典型的是肝）可通过外科手术切除转移灶达到治愈的目的。其他消融技术，例如射频消融术、冷冻消融术和局部放疗也很有研究希望，尽管2009年ASCO系统综述要求在射频消融术被广泛接受以前，进行更多的射频消融术的研究。对于绝大多数肿瘤更广泛转移的患者而言，系统化疗仍是主要的治疗选择。
20世纪80年代的治疗计划主要集中于优化氟尿嘧啶的给药，通过增加亚叶酸增强疗效，减少叶酸（增强氟尿嘧啶和靶向酶和胸腺合成酶的粘附性）的使用。随着伊立替康和奥沙利铂的发展（这两种药物加入氟尿嘧啶+亚叶酸方案后，都能延长转移性结直肠癌患者的生存期，最好的用法是静脉滴注），20世纪90年代晚期开始引入了细胞毒性药物治疗结直肠癌。这些方案(FOLFIRI 和FOLFOX)在临床试验中的疗效相似，但是其毒性反应并不相同。卡培他滨是一种氟尿嘧啶的前体口服药，也被引入用于一系列的转移癌的辅助化疗随机试验，该药的疗效与氟尿嘧啶化疗方案相似。
下一个主要的进展来自抗血管内皮生长因子受体的单克隆抗体——贝伐单抗添加到氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康方案（IFL方案）。临床试验比较了IFL+安慰剂和IFL+贝伐单抗方案的疗效，发现与安慰剂组相比，应用IFL+贝伐单抗方案的患者的中位总生存期从15.6个月延长至20.3个月，因此美国食品与药物管理局批准该药用于抗血管生成的一线治疗。随后的试验也都支持其联合伊立替康和奥沙利铂方案，现在该药物广泛用于转移性结直肠癌患者的一线化疗。
EGFR单克隆抗体在治疗结直肠癌中也有一定的作用。该药首先是被研制和批准用于经标准治疗后进展的EGFR表达阳性的转移性结直肠癌，但是现在西妥昔单抗和帕尼单抗的应用主要局限于KRAS野生型肿瘤患者（大约占结直肠癌的60%）。多个临床试验数据分析显示，这些药物治疗KRAS和NRAS基因（与BRAF基因相似）突变的结直肠癌无效。应用该药治疗存在这些突变的患者甚至有不利的影响。因此，检测KRAS基因突变和其他RAS基因家族的突变已经成为决定是否需要应用EGFR抗体治疗转移性结直肠癌以前的标准治疗程序（不论是单药治疗还是联合化疗）。
尽管贝伐单抗和EGFR抗体在联合化疗治疗转移性结直肠癌时都有效，但是一些临床试验显示，联合靶向治疗药物比化疗+贝伐单抗单独治疗疗效更好。一个正在进行中的试验直接比较了贝伐单抗与化疗联用和西妥昔单抗与化疗联用治疗初治的转移性结直肠癌的疗效，该试验将明确哪个方案疗效更好。相关资讯：【ASCO2013】KRAS野生型mCRC一线靶向：抗EGFR还是抗VEGF？
一个最近完成的随机试验的初步报告提示，与FOLFIRI方案联合治疗KRAS野生型转移性结肠癌时，西妥昔单抗的疗效优于贝伐单抗。另外2个靶向药物最近被批准用于晚期结直肠癌的治疗，分别为阿柏西普和瑞戈非尼，但是其疗效一般，费用较高，引发了该药对晚期结直肠癌治疗的临床价值的争论。相关资讯：FDA批准Regorafenib治疗转移性结直肠癌；FDA批准阿柏西普治疗结直肠癌
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