一、干扰素(interferon,IFN)
IFN是一类具有抗肿瘤及免疫调节活性的糖蛋白家族，应用于黑色素瘤治疗的主要是IFN-α，尤其是IFN-α2b。
迄今已有大量临床研究验证IFN-α应用于黑色素瘤术后辅助治疗的价值，最重要的证据主要来自ECOG E1684、1690和1694 3项III期临床试验，在上述临床试验中淋巴结受累患者占大多数，不能肯定大剂量IFN-α辅助治疗能否使无淋巴结受累（II期）的高危复发患者受益。对于E1684和E1690两项研究共713例的汇总分析显示HDI组RFS较观察组显著延长接近1年，但OS无明显差异。现有的循证医学证据表明，大剂量IFN-α改善高危患者RFS，对OS的影响尚有争议。1995年末，美国FDA批准IFN-α2b作为高危黑色素瘤的术后辅助治疗用药。大剂量IFN-α的主要副反应包括寒战、发热、食欲减退、乏力、皮疹、白细胞减少、转氨酶升高等。多数患者在适当调整剂量及对症治疗后耐受良好。
IFN-α是首个被证实全身应用于转移性黑色素瘤有抗肿瘤作用的细胞因子，I-II期临床研究观察到的单药客观有效率不超过20%，其中CR率约5％，中位有效持续时间6～9个月。目前IFN-α主要与其他药物组成联合方案用于治疗转移性黑色素瘤。
IFN-α抗肿瘤作用的机制可能包括：1. 抗增殖、诱导分化等直接作用：在体外IFN可抑制新鲜黑色素瘤组织和黑色素瘤细胞株生长；2.复合作用：修饰肿瘤细胞抗原，促进机体识别相关抗原和清除肿瘤细胞；3.间接作用：主要包括由机体免疫系统如NK细胞、树突状细胞、T/B淋巴细胞等介导的反应，以及抗血管生成作用。
二、白细胞介素-2 （IL-2）
IL-2是美国FDA批准治疗转移性黑色素瘤的药物之一。大剂量IL-2的给药方案多种多样，一般推荐600000至720000 IU/kg，静脉注射，每8h 1次，连续不超过15次。Atkin等总结了大剂量IL-2单药治疗270例转移性黑色素瘤的结果，总的有效率为16％，中位有效时间为8.9个月，其中CR 6％，中位CR持续时间可达59个月以上。大剂量IL-2可发生严重毒副反应，如低血压、心律失常、肺瘀血、肝肾功能损害、精神异常、骨髓抑制等。有学者报道以IL-2瘤内注射治疗黑色素瘤软组织转移，治疗245个病灶，有效率超过80%，且治疗耐受性良好。
三、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）
GM-CSF具有多种免疫调节功能，其抗肿瘤作用主要依赖于对巨噬细胞的激活。2010年ASCO年会报道一项安慰剂对照的III期临床研究，GM-CSF可显著延长IIIB，IIIC和IV期皮肤黑色素瘤及粘膜黑色素瘤术后的PFS。有一项I/II期研究，用GM-CSF联合IL-2瘤内注射治疗老年患者皮肤转移性黑色素瘤。RR 28.5％,有效的病灶包括部分未行注射的，有效持续时间为2.5～9个月。SD者占50％。患者对治疗耐受良好，主要不良反应为轻度发热，只有1例出现III度发热伴肌肉关节痛。这一方案可作为病灶位于皮肤软组织、年老不适合全身强烈治疗者的选择。
四、胸腺肽－α1（thymosin-α1,TA1）
TA1属于生物反应调节剂（BRMs），其作用机制尚未完全阐明，一般认为它可能主要是通过增强T细胞功能调节免疫系统。一项II期临床研究显示，500例晚期黑色素瘤一线应用DTIC序贯TA1和小剂量IFN，CR率25％，RR率50％，中位OS 11.5个月。在许多国家，TA1已被批准用于恶性黑色素瘤，多与其它化疗药或细胞因子组成生物化疗方案。
五、生物化疗
基于化疗和细胞因子免疫治疗都对黑色素瘤有效，二者之间似乎并不存在交叉耐药，许多学者研究IL-2、IFN-α与化疗联合的生物化疗（biochemotherapy）或称免疫化疗（immunochemotherapy）方案治疗转移性黑色素瘤，以期能发挥协同或叠加效应，提高总的有效率，以及延长有效持续的时间。然而，现有询证医学证据表明，生物治疗方案相比化疗，虽可提高有效率，对远期生存似乎无获益。
在生物化疗中免疫治疗和化疗分别的给药时机和顺序可能对方案的疗效和毒性有很大影响。遗憾的是迄今为止这一问题还未得到解决，多数仍是按经验给药。
尽管目前已有多种细胞因子应用于恶性黑色素瘤的辅助或姑息治疗，总体来说这一类治疗的效果仍然不够理想。如何筛选敏感病例、提高疗效、减低毒性以及明确免疫反应与临床疗效的关系都是尚待回答的问题。而这些问题的答案将建立在对疾病和治疗药物的进一步认识的基础上。
中山大学肿瘤医院黑色素瘤病区 丁娅
http://www.sysucc.org.cn/dept_web_news.aspx?did=22&cid=64&id=1253