迄今所应用的肿瘤标志物主要有胚胎抗原，天然自身抗原，糖类抗原，细胞角蛋白，肿瘤相关的酶，激素以及某些癌基因等，下面予以扼要介绍。
1 糖类抗原
糖类抗原是发展快应用广的一类肿瘤标志物，它包括糖蛋白与糖脂，常表现为粘蛋白（mucin）形式。它们的抗原决定簇可定位在糖链上或者在蛋白核上。
1.1 糖基表位 糖基化异常可能参与恶性变过程，并表现在肿瘤细胞，或者分泌在体液中。糖链合成障碍时可出现短链前体堆积，或有新链形成，有几种变化已经比较清楚，有的已成了常规临床试剂盒。
1.1.1 肿瘤相关1-3糖 天然自身抗原Tn。Tn为单一半乳糖基衍生物（CaINAcα1→Cer）,位于蛋白核糖基化的起始点，进而唾液酸化形成S-Tn(NeuAc α2→6CalNAc α1→Cer),成为胃癌的首选标志物CA72-4。它对晚期胃癌的诊断阳性率根据不同作者的报道为56%，88%，67%；相对应的其它标志物CA19-9，CA242， CEA分别为28%，59%，32%，60%；33%，62%，36%。
天然自身抗原T。Tn可以再上一个半乳糖基，形成二糖T（Ga1 β1→3GalNAc α1→Cer抗原，T表现于多种肿瘤，在免疫组织化学上T升高常示予后不好（如胃癌）；在血清方面，很多肿瘤如胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌等，表现为T抗体IgM受抑制；另一个异常二糖基GD3与人黑色素瘤相关。
肿瘤相关三糖，如GD2（人神经外胚层瘤），Gb3(小鼠纤维肉瘤，人Burkitt淋巴瘤)，Gg3（何杰金氏淋巴瘤，小鼠淋巴瘤）。
1.1.2 肿瘤相关四糖 包括S-Lea,S-Lex,S-Lac4等乳四糖的衍生物。它们形成了CA50，CA19-9，CA242这一组最重要的胰腺癌标志物，其生成途径如下：起始于乳四糖Galβ1-3GlcNAc β1-3Gal β1-4Glc-R，末端Gal被唾液酸化生成Neu5Ac α2-3Gal β1-3 GlcNAc β1-3Gal β1-4Glc-R即为CA50（S-Lac4）；再经岩藻糖转移酶形成Neu5Acα2-3Gal β1-3(Fuc α1-4)GlcNAc β1-3Gal β1-4Glc-R,即为CA19-9（S-Lea）；CA242 亦为与Mucin蛋白核呈-O-联结的唾液酸化糖链，但尚不知其确切结构。根据1998年Trasatti L等的报道，对胰腺癌诊断灵敏度CA242，CA19-9分别为80%，80%；特异性分别为89%，75%。1994年Kawa S报道当对胰腺癌诊断特异性为90%（对比良性病慢性胰腺炎，慢性肝炎，肝硬化）时，CA242对Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期胰腺癌的检出灵敏度分别为41%，89%，90%，93%；而CA19-9分别为35%，78%，85%，91%，看来CA242比CA19-9更好。1998年Palsson，B报告，CA50可预示胰腺癌的可切除性。CA50的另一个优点是由于它的表位上没有唾液酸邻位上的岩藻糖，故可显示CA19-9所不能显示的Lea胰腺癌病人。胰腺癌临床上极易误诊，及时做本组标志血清学检查将非常有帮助。
1.2 粘蛋白1（Mucin 1） 肽段表位Mucin 1是一种穿膜糖蛋白，膜外有较长的蛋白主干链，由不同数目的TAPPAHGVTSAPDTRPAPGS 20肽首尾相接而成，主干横向伸出许多毛刺样糖链，不同来源的Mucin 1糖链的长短不同，似乎肽段表位多出现于短糖链Mucin 1。1998年ISOBM TD-4专题讨论会分析了不同来源的56个抗Mucin 1单克隆抗体，它们的决定簇大都位于20肽中PDTR一带，表位长度多在4-8肽范围内。此类标志主要是与乳腺癌相关，检测试剂盒有CA15-3,MCA,CA27-29。根据1994年Safi F的报道， CA15-3对Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期乳腺癌发生转移后检出率的报道多在60%-90%，即它可以及早的发现转移和复发。1998年Lanzetta G报道，CA15-3，CA27-29, MCA对转移乳腺癌的阳性检出率依次为76%，64%，其中肝转移检出率CA15-3为95%，CA27-29为72%；骨转移检出率CA15-3为70%，CA27-29为70%。
1.3 大分子Mucin肽段表位 这类抗原分子量在200-10000kD，主要涉及卵巢癌，以CA125为代表。ISOBM曾收集了不同来源的23株抗体，分析了它们的决定簇，发现所有抗体对抗原的结合均不受高碘处理的影响，说明它们的表位属于蛋白性质而不在糖链上。表位的分布主要是在蛋白核上两个不相连的肽段区域；每一个主要表位区域又分为若干个部分重叠的或空间位置十分靠近的抗原决伫基。CA125已是公认的卵巢癌首选标志物，根据近年来各家的报告，它对卵巢癌的阳性检出率在70%-90%，对比其它的标志物，CASA在40%-70%，CA72-4在40%左右，但在粘液性癌，CA72-4检出率可高于CA125。1998年Von Dalen A报道了CA125的预后价值，180例卵巢癌患者经3个疗程化疗后，CA125在35U/ml以下者两年存活率63%，而在35U/ml以上者仅13%。
2 肿瘤胚胎抗原
2.1 CEA CEA是一个180KD的糖蛋白，发现于30多年以前，迄今整个CEA家族已经全部清楚，它有29个基因，其中18个是表达的，后者有7个属于CEA亚群，11个属于妊娠特异性糖蛋白亚群。CEA含有N-A1-B1-A2-B2-A3-B3共7个Ig-样区域，各自含有一些独立的表位，与它们相地应已经发展了大量不同特异性的单克隆抗体，分别用于不同的目的。CEA是一个结肠癌标志物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标志搭配。CEA又不同程度的表现在其它很多肿瘤，如结肠外的其它消化道癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，其中腺癌CEA常高于其它上皮癌。CEA的另一个问题是良性疾病，乃至吸烟者假阳性较多，从而降低了它有诊断上的重要性。但它在监测和预后中更有意义，术前和术后的CEA值都将影响到病程的发展和结局，术后CEA仍居高不下者预示着复发的可能。随着新肿瘤标志物的不断涌现，CEA在其它肿瘤的重要性逐步下降。但CEA在显像和治疗领域的发展令人瞩目。从最初的鼠抗整抗体肿瘤定位以及作为载体的放化疗，到Fab片段，人-鼠嵌合抗体，双功能抗体，可使亲和常数Ka提高近10倍“并行双表位抗体”（BpAbs），以及噬菌体表达（phagedisplay）技术筛选出的更小分子的单链Fv（scFv）。后者可具有很好的特异性和亲和力，而不存在抗体的固有免疫学问题，更适于体内显象与导向治疗。新近Moffat F L报道放射免疫显像（RIS）对小的转移癌灶比CT更为灵敏。CEA显像常遇到的另一个困难是血液中存在的大量可溶性CEA竞争性的结合标记抗体，导致T/NT比率下降；新近Steward发现，针对B3表位区域的单抗PRIA3可选择性的结合于细胞表面的CEA而不结合血循环中的CEA，用于显像和导向治疗载体更为理想。
2.2 AFP AFP的发现已有30多年，1983年克隆了它的基因，确立了其序列和结构。1998年ISOBM收集了30种AFP抗体，进行了抗原决定基的分析，并试图找到它们与异质体的关系。结果发现AFP有A，B，C，D，E，X六个表位群，A，B各自单独分立，C，D，E有交叉重叠，X被部分遮盖；还发现B 区单抗与鹿茸豆凝集素（LCA）对AFP的结合有竞争性抑制，可能与肝癌特异表位相关。不同来源的AFP异质体糖基侧链不同，肝癌特异的AFP-L3具有岩藻糖-乙醯氨基葡萄糖（Fuc-GlcNAc）侧链，后者高度亲和LCA。经过高碘酸破坏糖链后，B区单抗与AFP的结合不再受LCA的抑制，说明对B区表位与单抗结合的竞争抑制是由于与B区相连的Fuc-GlcNAc与LCA结合时形成了空间障碍，而B区单抗表位仍属肽段性质。1999年Seregni等作者进一步介绍，与LCA亲和的AFP-L3为肝细胞癌早期特异标志物，而与刀豆球蛋白（Con A）不结合的AFP-L1是卵黄囊肿瘤（YST）或其它消化道肿瘤的标志物；AFP-L3对小肝癌有更高的特异性，在肝癌预后中更有意义。异质体研究在不断进展，但尚未形成临床测定常规。目前AFP仍为肝癌实验室诊断的金标准，AFP也有可能用于显像和治疗。1998年Severin报道，AFP受体过度表达于几乎各类肿瘤，I标记的AFP给动物注射后的1小时肿瘤血液比值为3到48小时达6， AFP携带的抗肿瘤药物（AFP-ES）具有高度治疗活性。
3 细胞角蛋白
3.1 概况 细胞角蛋白属于中微丝（interme-diate filament）蛋白家族，是上皮细胞骨架的一部分，包括含肌动蛋白的微丝，含微管蛋白的微管，以及7-11nm的中微丝，中微丝又分为五类：（1）角蛋白样蛋白分布于上皮；（2）Vimentin见于间质细胞，星形细胞；（3）Desmin见于肌原细胞；（4）神经丝见于神经细胞；（5）胶质丝见于星形细胞。在细胞恶性转化时各类中微丝的形态相当保守，故依其特别型对肿瘤进行分类，对临床组织学诊断十分有价值。细胞角蛋白根据其氨基酸序列不同已发现有20种，分别称为角蛋白（CK）1-20.CK9-20为酸性肽称为Ⅰ型；CK1-8为碱性称为Ⅱ型。它们常以Ⅰ+Ⅱ的配对形式存在。细胞角蛋白为多基因编码，其中CK8与CK18位于染色体12。整分子的细胞角蛋白在肿瘤的坏死区域仍然难于溶解，故在组织化学上清晰可见，以不同抗体可以标示出各种不同角蛋白组分。目前已有相当一大批单抗用作肿瘤病理免疫组化诊断，部分细胞细胞角蛋白小片段可以渗透入血液中。另外，肿瘤引起细胞骨架重建，也可导致部分角蛋白入血。因而多种种瘤均发现血液中角蛋白浓度增加，已经发现的主要是8，18，19。另外新近报道，人体中存在着抗角蛋白抗体，而肿瘤组织有浓聚角蛋白抗体的功能，或因肿瘤细胞膜上有抗角蛋白抗体进入，这给抗体导向治疗提供了潜在可能性。
3.2 细胞角蛋白血清肿瘤标志物
3.2.1 组织多肽抗原（TPA） TPA主要代表CK8，CK18，或亦涉及CK19，早年采取多克隆抗体，目前以抗CK8，CK18，CK19的单克隆抗体组合配对代替了多克隆抗体，对肿瘤特异性有所提高。它是一个较为广谱的肿瘤标志物，并与肿瘤病程进展、转移密切相关。
3.2.2 Cyfra21-1 为角蛋白19(CK19)片段，其结构含有亲水性的棒状体部和疏水性的头尾，抗体表位为氨基酸链QLADVRADSERQNQ，及KAALEDTLAETEARFKS分别对应单抗BM19.21与单抗KS19.1，此两株抗体配对组成测定方法，对肺鳞癌的首选标志物。
组织多肽特异性抗原（TPS） TPS为10-500kD的CK18上M3表位，位于人细胞角蛋白18a螺旋区，它与CK18或CK19的交叉反应小于1%，是一种测定肿瘤细胞活性的分析方法。恶性上皮细胞和转移细胞可以表达高水平的含有M3表位的可溶性CK18片段，查血中TPS可监测癌性疾病活性及治疗效果。TPS对乳腺癌比肿瘤负荷的标志物能更早提供进展或复发转移的信息，可比常规临床检查提前2-9个月。而且TPS是一个不依赖于转移位点的标志转移活性的标志物，它与肿瘤负荷的标志物联合应用，在前列腺癌，乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌，结直肠癌诊断中应分别与PSA，CA15-3,SCC,CA125,CEA并用，以便反映肿瘤的动态和现状。
3.2.4 膀胱癌抗原（UBC） UBC为尿中细胞角蛋白片段，是一个新的膀胱移行细胞癌（TCC）标志物，它对111例活动性TCC测定平均值为104±15µg/L,25例良性病11.7±3.6µg/L，30例健康人为1.38±0.25µg/L。
4 酶相关肿瘤标志
4.1 前列腺特异性抗原（PSA） PSA为33kD,237个氨基酸的单链糖蛋白，是一种丝氨酸蛋白酶，由前列腺上皮细胞所分泌。PSA与人腺体血管舒缓互结构极相似，在血液中大部分与抗糜蛋白酶（ACT）形成复合体（PSA-ACT），没有生物活性。其抗体表位分布有A,B,C3组：A组单抗有17个其表位分布于PSA在复合物中的暴露部分，它对1克分子游离PSA（F-PSA）和1克分子复合体PSA（PSA-ACT）产生等量反应，称为等克分子反应，这组抗体形成的测定方法称为等克分子（equamolar）测定法。由于血液中同时存在F-PSA与PSA-ACT，并且PSA在两者之间的分布可能有动态变化，要准确测定血中总PSA（T-PSA）,必须用等克分子测定法，否则可能会导致错误的测定结果去误诊患者。B组抗体有6个，它们所识别的表位位于PSA，在复合体中被ACT遮盖的部分，它只在PSA游离时起作用，专用于测定F-PSA。C组有11个单抗，其表位在PSA-ACT的ACT暴露部分，需配合一个A组单抗，专门测定复合体PSA-ACT。
PSA是前列腺癌诊断的首选标志物，以等克分子测定法所测得的总PSA（T-PSA）4ng/mL为界限，前列腺癌检出率在70%-90%。但在4-10ng/mL范围内与良性前列腺增生有较多的交叉，为了提高良恶的分辨率，近年来引进了F-PSA的临床测定。癌症患者的F-PSA所占百分数低于良性增生，故计算F/T可提高对前腺癌诊断的特异性，一般癌症患者F/T<20%。
4.2 鳞状细胞癌抗原(SCCA) SCCA属于丝氨酸蛋白酶抑制物（serpin）家族，分类SCCA1和SCCA2，它由首尾相接的SCCA1和SCCA2基因编码，后者发现于18q一综合征患者的基因断点的侧旁，约10kb大小。SCCA参与正常和恶变时的蛋白分解调控，SCCA2可抑制糜蛋白酶类丝氨酸蛋白酶的活性，SCCA1可抑制抗癌药物所引起的癌细胞凋亡。SCCA是宫颈鳞癌的首选标志物（12-13），疗前检出率为87.7%，且术前SCCA值高者复发几率增高3位，但对腺癌的检出率则不如其它标志物。如对宫颈腺癌的检出率SCCA，TPA，CEA,CA125分别为25%，35%，26%，27%。对食管鳞癌的检出灵敏度SCCA,CEA,CA19-9,Cyfra21-1分别为28.6%，12.5%，6.3%，33.9%；另一报道SCCA，TPA，Cyfra21-1分别为37%，40%，42%，均以Cyfra21-1较好。
4.3 神经元特异性烯醇化酶（NSE） NSE是指糖酵解中烯醇化酶的γγ-,αγ-两种异型双体，它主要分布在神经元和神经内分泌细胞，并已证明是这类细胞肿瘤的标志和小细胞肺癌（SCLC）的首选标志物。NSE对小细胞肺癌的检出率70%-80%，在对化疗的监测中，如化疗不能使NSE降至正常范围，死亡的危险性比降至正常组高2.3倍。新标志ProGRP（前胃泌素释放肽）与NSE对SCLC具有相近的阳性率和特异性。
4.4 胃蛋白酶原Ⅰ，Ⅱ（pepsinogenⅠ,Ⅱ;PGⅠ,Ⅱ）pepsinogenⅠ及PGⅠ/PGⅡ比率在早期胃癌时下降。PG配合胃镜在日本用于胃癌普查，曾检查5113人，以PGⅠIH GF 70ng/mL,PGⅠ/PGⅡ小于3为界值，结果对胃癌检出灵敏度与特异性分别为84.6%与73.5%；若以PGⅠ小于40ng/mL, PGⅠ/PGⅡ小于3.5为界值则灵敏度与特异性分别为50%及87%。另一报道在健康查体中测定血PGⅠ,V GM 10996人 中 2039人PGⅠ降低，再查胃镜确定有21例胃癌，其中早期癌占90%，而医院常规诊断出的早期胃癌在日本只占56.9%。
摘自：《标记免疫分析与临床》2002年第9卷第2期