如何在肿瘤快速进展、不可医治之前就能被发现，一直困扰着肿瘤研究者。近来，分子技术的最新进展为肿瘤早期发现注入了新鲜活力，它能够在基因或蛋白水平确认分子的变化，但是如何很好地运用这些新技术以确立有效而实用的筛查手段，是我们亟待解决的问题。本文从三个方面，对后基因组时代进行肿瘤早期发现的基本原理和计划进行叙述。一、我们为什么需要早期筛查，它能为我们提供什么其他方法所不能够提供的帮助；二、有效而实用的早期筛查方法的必要条件是什么，为什么目前应用的手段不能满足这些条件；三、为了评价涌现出来的众多肿瘤筛查手段，我们应该必须做哪些方面的研究。
一、 我们为什么需要早期筛查
1. 进展性肿瘤治疗疗效不确定。在过去的数十年中虽然进行了大量的肿瘤研究，但在肿瘤治疗和改善预后方面的进展甚微，大多数的肿瘤患者在确诊时就已经有不同程度的局部或远处转移，患者的生存率提高不明显，尤其是那些诊断时就有远处转移者；而早期被诊断的肿瘤患者生存率相对较好。
2. 早期筛查是肿瘤早期发现的重要途径。恶性肿瘤有明显的异质性，即便是在同一个瘤体内，生物学行为表现和预后也极为不同，研究观察发现，当肿瘤局限于原发器官之内时，其导致死亡的可能性大大小于进展期肿瘤。早期筛查有两个方面的重要意义：一是对于进展期才被发现的那部分患者来说，早期发现无疑使他们收益；二是早期发现能够影响整个人群的肿瘤死亡率及社会经济负担。那些能够发现癌前病变或原位癌的探查方法有可能避免肿瘤的浸润进展，成功的例子如宫颈癌的早期发现。
二、确保早期筛查行之有效的标准
世界卫生组织认为以下疾病需要早期筛查：发病率和死亡率均较高的常见疾病；其次，是经筛查能够准确早期发现病变；第三，与常规诊断相比，筛查后进行的治疗能够改善预后；最后，必须有证据表明，筛查潜在的收益必须大于其现在的危害和花费。
确保早期筛查行之有效的标准为：首先，筛查能够准确地将肿瘤患者与健康人群区分开来，并具有低的假阳性和假阴性；第二，必须在病变进展到治疗收效不大之前，有可能进行筛查；第三，筛查的确能够区别真正需要治疗的进展性肿瘤与无大碍的病变，避免诊断过度；第四，筛查实验不应收费过高，以便目标人群能够接受。目前应用的筛查实验没有一个能够全部满足上述条件。如诊断卵巢癌的CA125，存在假阳性导致不必要的手术，而又不能发现早期病变。螺旋CT对于肺癌的早期发现有重要意义，但该检查花费较高；诊断前列腺癌的PSA存在过度诊断的问题，它不能区分缓慢进展的和快速进展的前列腺肿瘤。新技术的出现，如基因表达分析，涌现出大量的肿瘤标记物，能够弥补现有筛查方法的一些不足。
三、有关早期筛查的研究
研究者面临的挑战是如何发现、发展和评价一项新的筛查技术，使之成为实用、有效的手段。检测基因和蛋白表达确认肿瘤标记物有两个主要的途径：一是在某一特定肿瘤中，将在大部分标本中都显示高表达或低表达的基因或蛋白确认为早期发现肿瘤的标记物；二是避开肿瘤标本，直接研究血清蛋白标记。目前需要进行大量的研究，重点应从发现有差异的基因或蛋白表达转移到寻找可行、有效、通用的临床筛查手段上来。
正规建立和评价一个肿瘤筛查方案应该进行5个阶段的工作：这5个阶段的工作按照证据力度由弱到强排列，上一个阶段的结果是下一阶段进行所必须的。
阶段1：临床应用前的实验研究 与正常对照比较，从大量的病人和的肿瘤标本中确认出有意义的标记物；
阶段2：临床定量分析及进一步证实 在非创性获得的标本，如血液、尿、痰液中，用临床实验的方法寻找已确认的标记物，来评估阶段1所获得标记物区分病人和健康人的能力。
阶段3：纵向回顾性研究 作为早期诊断，筛查实验必须能够做到在疾病没有临床表现之前就能确认它，阶段3的目的在于对肿瘤临床诊断之前的标记物进行测定。阶段3有赖于肿瘤发生之前的病人标本贮藏，将这些标本与年龄匹配的健康人进行比较，找出有意义的标记物。阶段3可以为肿瘤的自然疾病史及其有关标记物的研究提供依据，还能提供随时间推移，肿瘤病人与健康人标记物水平的动态变化。
阶段4：前瞻性研究 阶段4的目的在于确定这个标记物是否能够在肿瘤仍很局限时就能探查到病变的存在，通过对已知阳性病例的追踪，检验筛查的特异性。
阶段5：肿瘤控制研究 阶段5 的目的在于评价筛查实验对人群疾病发生率和死亡率的影响，是否有好的经济效益比。包括随机对照研究（RCT）、病例对照研究、计算机模型研究和人群研究。
早期发现对疾病的常规诊断的影响是两方面的：首先，早期发现即便不能挽救或延长生命，但它的出现必然表面上使5年生存率提高，因此用生存期作为评价早期筛查手段益处的指标使不可信的，这一现象叫做领先时间偏倚。其次，早期发现使得临床前期很长的病例被人为地发现，造成人群发病率升高但并不一定能降低人群死亡率，因为早期筛查可能是发现了一些恶性度很低的肿瘤，这些肿瘤后来停止了生长甚至萎缩。这一现象叫做诊断过度。为了避免在评价筛查实验效益时的偏倚，大规模的随机对照实验研究（RDT）是必要的。
关键词：肿瘤 筛查 早诊
摘译自Nat. Rev. Cancer. April. 2003.