中药不良反应 及其因果关系判断
‘是药三分毒’；
'No drug is 100% safe for all people in all circumstances’.
《Viewpoint》
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验所强调的
药物的有效性
药物的安全性
定义
不良事件（Adverse Event）
病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
《药物临床试验质量管理规范》
任何发生于应用一种药物之后患者或临床试验受试者出现的不适医学事件，都叫不良事件，但不一定与此种药物有因果关系。因此， 一个不良事件可以是任何无益或非期望的、但在时间上可与医药产品（试验药物）的应用有联系的体征（包括一切实验室异常发现）、症状或在使用药物期间伴发的暂时疾病，不论这些情况是否与药物相关。
ICH-E2a，E6 1.2
定义
药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）：药物在正常剂量下用于预防、诊断或治疗人体疾病，或用于调整人体生理功能时所出现的任何有害且非预期的反应。
（WHO的498号技术报告 ，1972）
临床试验中,由于超剂量、药物滥用或药物依赖性、药物相互作用引起的损害应被认为不良反应。 (WHO,1995)
在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。
药物不良反应一词意为一种医药产品与一种不良反应之间存在因果关系，或至少有一种合理的存在这种关系的可能性，也即不能排除这种关系。
ICH-E6 1.1
“副作用”这个词过去既用于负性作用也用于正性作用的描述。建议不再使用，特别是作为不良反应的同义词。
ICH-E2a 2.1
严重不良事件（Serious Adverse Event）
临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
严重不良反应
《药物临床试验质量管理规范》
分类
A型反应：与药物用量有关，占80-90%
B型反应：与药物用量无关，占10-20%
药物相互作用引起的不良反应
迟发型不良反应
致癌
致畸
致突变
药物依赖性
在新药临床试验中，根据不良反应与以往申请资料（如研究者手册等）是否一致而分为
预期的药物不良反应： ADR性质或严重程度与以往资料一致。
非预期的药物不良反应：ADR性质或严重程度与以往资料不一致。非预期的ADR需快速报告。
发生原因与机制
药物方面
药理效应过强
副作用
附带作用
毒性作用
间接作用
相互作用
制剂质量等
机体方面
有关中药不良反应也可借用这个定义、分类方法及有关判断标准来描述、研究。
药物不良反应因果关系判断
确定药物的不良反应就是要判断药物与所发生的不良事件的因果关系是否成立，事实上，是对引起不良反应的原因的研究。
有多个术语用于描述药物与不良事件之间的因果关系的程度，如“肯定”、“可能”、“合理的”、“可疑”等。目前没有统一的国际标准术语。
对于单一病例 药物与不良反应因果关系的判断可采用“药物不良反应因果关系判断标准”，即根据时间的先后关系、反应类型、病史及用药情况、停药是否减轻、再用是否重现等做出判断。
药品不良反应监察中心 药物不良反应因果关系判断标准
我们的研究提示
该标准两人判断的一致性较高
Kappa=0.634
判断标准的应用举例
第一例
第二例
药物不良反应因果关系判断标准
该标准经检测，临床医生之间判断的一致性、自身观察判定的一致性、临床医生与一组专家之间判断的一致性均较高。Kappa值分别为0.69-0.86、0.64-0.95、0.75-0.91。其重复性也高（r=0.82）。
两标准的比较
2004年3月颁布施行的《药品不良反应报告和监测管理办法》的附件中：将不良事件与药物的关联性评价分为“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价”。
不良反应观察内容
合理地怀疑与试验药物存在因果关系的事件或结局。
一般症状和体征
实验室检测
适当时间的随访
因果关系判断的内容
不良反应报告的主要内容
患者一般情况：
姓名/缩写
其他有关的鉴别信息(如临床研究识别编号)
性别
年龄/出生日期
体重
身高
不良反应报告的主要内容
怀疑的药物情况：
药物商品名/国际通用名
批号
怀疑的药物在处方中或试验中的适应症
剂型和规格
每日剂量和给药方案
给药途径
开始用药的日期及每日服药时间
停止用药日期和时问或疗程
其他治疗的情况
伴随用药(包括非处方药物)和非药物治疗情况, 与怀疑的药物一样, 提供同样的资料。
不良反应报告的主要内容
怀疑的药物不良反应详细情况
应当提供对反应的完整描述，包括身体部位和严重程度以及判别为严重不良反应的标准。除了描述所报告的体征和症状外，如有可能，则应对反应做出特定的诊断。
反应开始发生日期(和时间)。
反应停止日期(和时问)或持续时间。
反复发作情况。
发生场所。
结果：恢复和任何后遗症的资料；经何种特定检查和/或治疗及其结果；对于致死的结果，应提供死亡原因及其与所怀疑的反应之间的可能关系的解释，如可能，应提供尸检或其他发现(包括验尸报告)。其他可供评价的资料包括：任何有助于该病例评价的相关信息，包括过敏史、药物或酒精滥用史、家族史、特殊研究中的发现。
不良反应报告的主要内容
事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情
姓名
地址
电话
专业职称等
报告时间/日期
申办者和研究者资料
机构名称
联系人
电话、传真等
不良反应的处理和上报
临床试验中若发生不良反应，除根据患者情况给予必要的对症处理外，还应按《药品不良反应监测管理办法》及《药物临床试验质量管理规范》的有关规定报告。
对属报告范围内的，立刻填写ADR报告表，由医疗单位定期汇总上报；若为疑因ADR致死病例，应尽快报告上级不良反应监测部门，以便卫生行政部门及时采取措施并提醒医生注意。
至于临床试验，试验方案应制定不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施等，设盲的临床试验应规定紧急情况下何人破盲及破盲方法等。
临床试验中，若发生任何严重不良事件，临床研究者应立即对受试者采取适当的治疗或处理措施，同时应在24小时内向药品监督管理部门、申办者和伦理委员会报告。
研究者和申办者共同迅速处理所发生的严重不良事件，除采取必要措施保护受试者的安全和及时上报外，同时向涉及同一药品的临床试验的其他研究单位通报不良事件。
临床试验总结时，应对严重不良事件做出评价和讨论。
临床研究中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件时，或者有证据证明临床研究药物存在严重质量问题时，国家药品监督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管理局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床研究，申请人和临床研究单位必须立即停止临床研究。
境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究时，在任何国家发现与该药有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家药品监督管理局。
《药品注册管理办法》
药品临床试验中发生严重不良事件，应按照GCP的要求在规定时间内分别报告国家药品监督管理局药品注册司、安全监管司；IV期临床试验中发生的新的不良反应和严重不良事件同时报国家药品不良反应监测中心。
《药品临床研究的若干规定》
药品不良反应报告和监测管理办法
药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。
新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。
药品生产企业应以《药品不良反应/事件定期汇总表》的形式进行年度汇总后，向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。
对新药监测期内的药品，每年汇总报告一次； 对新药监测期已满的药品， 在首次药品批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每5年汇总报告一次。
进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品发生的所有不良反应；满5年的，报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应。
对进口药品发生的不良反应还应进行年度汇总报告，进口药品自首次获准进口之日起5年内，每年汇总报告一次；满5年的，每5年汇总报告一次。
进口药品在其它国家和地区发生新的或严重的不良反应，代理经营该进口药品的单位应于不良反应发现之日起一个月内报告国家药品不良反应监测中心。
药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。
在人群中，判断药物与不良反应的因果关系就须应用临床流行病学方法进行研究，即是病因学研究的方法。
药物不良反应分析指标
不良反应的发生率
因果关系联系强度
卫生经济学评价
不良反应的发生率
发生不良反应的人数
=
某时期内使用某药的总人数
— 自然发生率
药品上市后监测的常用设计方案
随机对照试验
队列研究
病例-对照研究
横断面调查
病例报告
队列研究（Cohort Study）
病例-对照研究 （Case-Control Study）
病例报告（Case Report）
通常是简单地报告一组观察对象中某病的患病率或发生率，或探索性地了解总结某病与暴露因素的频率联系，没有设置对照组，其报告结果只能作为设立病因假设的参考线索。
不良反应因果关系研究的 一般过程
病例报告 ——提供线索
病例-对照研究——初步证据
队列研究 ——进一步证据
随机对照试验 ——证实
反应停不良反应的研究
反应停（thalidomide ），一种镇静抗惊厥药，1958年开始用于妊娠反应的治疗。
一般新生儿短肢畸形发生率低于3/1000，病例包括四肢不全、小肢、短肢。
一系列病例报告
不同地区收治的新生儿短肢畸形病例数
地区 1949-59 1959 1960 1961
Bonn 2 19 50
Bremen 4 20
Frankfurt 1 4 11
Gottingen 3 1 10
Hamburg 1 20 154
München 3 4 14 44
Münster 3 27 96
西德反应停销售量与短肢畸形例数的时间分布
从病例报告以及药品销售情况的线索，通过询问用药史等情况，初步怀疑新生儿短肢畸形与其母亲在妊娠期间服用反应停有关。
Weicker H等1963年 报告了据此进行的病例-对照研究。
病例-对照研究
病例对照研究是回顾性研究，可能产生各种偏倚，需要进一步用前瞻性研究加以证实，因为医德问题，无法采用随机对照试验设计方法。 McBridge W G 等 1963年报告了用 队 列研究 的结果。
队列研究
中药不良反应的监测
自觉呈报系统
集中监测系统
补充方法
处方事件监测
病例-对照监测
多源数据库的记录联结
国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。
对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施…。
《药品管理法》
我国于1984年开始监测工作；
1986年实施药品不良反应报告制度；
1988年在上海、北京等地进行试点；
1995年起草《药品不良反应监察管理办法》；
初步建立全国不良反应监测系统
发布全国不良反应信息通报
虽然近两年药品不良反应病例报告的数量和质量有了提高，但病例报告仍存在一些问题， 如病例报告报送不及时，填写不规范，新药的不良反应、药品新的不良反应病例报告过少等。
WHO国际药品监察合作计划
1968年成立，有50多个国家参加。
我国1998年加入。
WHO国际药品监察合作计划1968年成立
中心设于瑞典Uppsala
制订医药产品安全性监测指南
统一不良反应术语（WHO-ART）
四级结构
末端开放
适用于计算机
兼容美国FDA的COSTART
统一药物名称
药物字典
ATC System，解剖学治疗学化学分类系统
建立药物不良反应数据库
The Erice Declaration
- on Communicating Drug Safety Information
the International Conference on Developing Effective Communications in Pharmacovigilance, Erice, Sicily, Italy, 24-27 , Sep. , 1997
药物安全信息为大众健康服务
药物合理使用，包括安全信息的教育
公开所有需要评价和理解的证据
各国需要一个独立的专家技术系统去收集、评价药物安全性信息
药物安全性监测的强有力基础
至2002年底，有关植物药及其制剂的可疑不良反应报告超过9000例。
有关传统药物不良反应监测的国际协作重点在于传统药物名称的规范统一等方面。
WHO已有规划建立全球草药的标准化信息。
IV期临床试验
上市后监测
广泛使用的条件下，考察
疗效
不良反应
统计发生率
上市后监测的问题
合并用药
中医理论的运用
药品质量
其他
观念的滞后
研究经费的制约
参考资料
网页
www.sda.gov.cn
www.who.int
www.who-umc.org/umc.html