药物临床试验概说
温泽淮
广东省中医院国家药品临床研究中心
广州中医药大学DME中心
临床试验的历史
临床试验的一般概念
临床试验的一般原则
新药的一般概念与中药新药的分类
临床试验的分期
中药新药临床试验的目的和意义
临床药理学与中药临床试验
中药临床试验必须重视中医药特点与优势
临床试验的历史
临床试验的历史是医学形成、发展的历史
“神农尝百草，一日而遇七十毒”；
宋·苏颂《本草图经》：“…相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”
地中海岸的番红花采集者。约公元前1550年壁画局部。
1747年，英国学者Lind J 进行了一项有计划的同期对照研究，证实了橘子和柠檬治疗坏血病的价值，开辟了现代临床试验的先河。
19世纪，盲法和安慰剂开始用于药物的临床疗效评价和对疾病自然进程的判断。
已知的首项双盲安慰剂对照试验由W.H.R. Rivers于1907年进行，研究酒精和其他药物对疲劳的影响。
20世纪30年代，随机分配病人方法首次用于临床试验，但20~30年代的安慰剂对照，大部分没有设盲。
20世纪40~50年代，Harry Goldd广泛演讲和发表双盲安慰剂对照设计文献；
1948年英国医学研究会（British Medical Research Council）由Hill AB 发表在《英国医学杂志》(BMJ)上的“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”——第一项随机对照试验。
50年代，Hill AB 及其他学者先后发表了有关临床试验的论文。
1962年，Hill AB 出版了专著“临床与预防医学统计方法”（Statistical Methods in Clinical and Preventive Medicine），该著作被视为是临床试验发展史上的重要里程碑。
20世纪70年代，美国FDA推荐双盲安慰剂对照设计；
20世纪60年代以来，临床试验的相关学科诸如临床药理学、临床流行病学以及制药工业得到了迅速发展，推动了临床试验的发展和完善。
自1991年起, BMJ规定除少数合理的特殊情况外，不再刊登那些未经恰当地使用随机化方法的试验结果。
现在，FDA要求新药安全性和有效性研究只要伦理许可和可行就需采用随机双盲安慰剂对照设计。
20世纪60年代以后，由于多次严重药害事件，如“反应停”(thalidomide)致新生儿肢体缺陷症的发生，全世界范围内对药物研制、人体临床研究的管理进一步重视和加强。
1964年，第18届世界医学大会通过并发布了“赫尔辛基宣言”，提出了进行人体生物医学研究的伦理道德原则（最近一次修订于2000年10月完成）。
许多国家先后颁发和完善药品研究相关法规及“药物临床试验管理规范”（good clinical practice，GCP），高度重视进行人体生物医学研究时对受试者权益的尊重和保护受试者的安全。
1995年，世界卫生组织（WHO）发布了“药品临床试验管理规范指南”（WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharma- ceutical Products，WHOGCP）。
WHO还于1993年制订了草药安全性及有效性评价研究指南（WHO Research Guidelines for Evaluating the Safety and Efficacy of Herbal Medicines）。
1990年欧共体、日本、美国等发起了人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH），经过多次讨论，最终形成了包括GCP在内的一整套药品研制技术规范。
我国自1984年以来，先后发布和实施“药品管理法”、“新药审批办法”及相关法规。
《中华人民共和国药品管理法》：2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议修订，自2001年12月1日起施行 。
国务院颁布《中华人民共和国药品管理法实施条例 》，自2002年9月15日起施行。
1999年7月正式颁布、实施《药品临床试验管理规范》。
《药品注册管理办法（试行）》自2002年12月1日起施行。
国家食品药品监督管理局颁布《药物临床试验质量管理规范》，自2003年9月1日起施行。
事实上，中医药学中众多药物的发现，复方的产生及其疗效的证实都来源于人体试验和反复应用的直接观察和经验总结。
中医药学的系统理论也是通过临床的人体实践基础上形成和发展的。在人体的临床实践中产生理论，反过来又指导临床实践，进一步检验理论、发展理论，这正是中医药学生机勃勃、经久不衰，呈现其生命力之渊薮。
我们也应该看到，直接观察、经验总结对科学的发展固然十分重要，但是还不能被认为是真正意义的科学试验。据此进行归纳、演绎、推理产生的结论难免有一定的片面性、局限性，有的可能甚至是错误的。当然，这是历史条件限制的结果，我们不必苛求于古人。从直接观察、经验积累到严格的科学试验，是对传统研究方法的突破，必将推动中医药研究的进程。
中药新药临床试验如何保持和发挥中医药学的自身优势，同时又吸收现代科学的研究成果，采用和实施国际公认的GCP规范制订的科学、伦理原则、程序和方法，这是我们面临的新课题。
临床试验的一般概念
新药的安全性、有效性最终必需通过临床试验加以证实，这就决定了临床试验在新药的开发、研究和审批中所占有的特殊地位。临床试验以人为受试对象，如何使临床试验获得科学、可靠的结论，同时又最大限度地保护受试者，这是临床试验所必须解决的命题。为了达到这一目的，临床试验必须遵循一定的原则、程序和方法。
定义
临床试验可定义为在人为的条件控制下，以特定的患病人群和／或健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性和安全性，以及为证实其有效性和安全性相关的药物吸收、分布、代谢与排泄的研究。
强调
1.临床试验的研究对象是人
动物实验的发现可以提供实施临床试验的有用借鉴或作为临床试验结局的佐证，但不能用来代替临床试验。
2.临床试验是在人为控制的条件下进行的
3.临床试验是前瞻性研究
4.有效性和安全性评价是临床试验两个不可分割的目的
临床试验的一般原则
临床试验应符合
法规要求；
伦理要求；
科学要求。
符合法规要求
1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过《中华人民共和国药品管理法》。
1985年，卫生部发布了《新药审批办法》，于同年7月1日实施。
1987年4月就中药新药审批发布了新药审批办法《有关中药问题的补充规定和说明》。
1992年9月对该规定和说明又进一步修订和完善，发布新药审批办法《有关中药部分的修订和补充规定》。
1999年颁布了《药品临床试验管理规范》（“GCP规范”）和《中药新药临床研究的技术要求》。
2000年2月28日第九届全国人民代表大会第二十次会议对《中华人民共和国药品管理法》进行了修订。
《药物临床试验质量管理规范》，自2003年9月1日起施行。
符合道德规范
临床试验是在人身上进行的，而新药研究的最终目的是为了减少病人的痛苦，提高人群的健康水平，造福社会。
遵循一般的伦理、道德规范，保护受试者的权益是不容忽视的原则。
赫尔辛基宣言，最近的一次修订已于2000年10月完成，特别强调了人体医学研究中对特殊人群和弱势人群权益的保护。
我国GCP规范对临床试验中受试者权益的保护作了详细的规定。
广义的道德规范不仅仅是对于受试者个人权益的保护，也应涉及包括公众、环境、社会等诸多方面。
符合科学要求
药物的有效性、安全性最终必需经过临床试验才能证实。临床研究的对照、随机、重复、盲法等是提高新药临床试验科学性的重要保证。
“GCP规范”既具有法规性，同时也是保证新药临床研究科学性所必须遵照的基本原则和方法。
临床试验的科学性还指进行药物临床试验必须建立在科学的假说和充分的依据的基础之上。中药新药临床试验假说的建立必须充分重视中医药学理论和实践的优势，同时重视中医药现代科学研究发现的价值。
新药的一般概念 与中药新药的分类
新药的定义
“新药”是一个具有“法规”内涵的概念。
未生产过的药品大体包括国内外均未生产过的创制药品；中药新品种、新药用部位；国外已有生产或仅有资料报导的在我国进行仿制的药品及配伍的新组方、药品等。
《中华人民共和国药品管理法》规定：“完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书”。
中药、天然药物分类
1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。
2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。
3、中药材的代用品。
4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。
5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。
7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。
10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
临床试验的分期
根据〈药品注册管理办法（试行）〉第二十六条，新药临床试验可分为四期，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期临床试验。
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
中药新药临床试验的目的和意义
中药新药的开发与研究过程，既有与西药的相同点，也有其特殊的一面。
动物实验是重要的，但它不能用来代替临床试验。
中药新药的发现或立题，多来源于临床的直观观察和经验所获得的启示，对其安全性、有效性的评价已有初步的临床基础；
不少中药确实存在不同程度的毒性，而复方（即使是单味药）内在组分及其相互作用的复杂性，给药学或药效、毒理的研究带来了更大的困难；
影响临床研究结论的客观性和准确性的因素也较多，有些因素难以预知和控制；
由于新品种、新用药部位的发现或新工艺、新制剂的应用，与中药传统的煎、煮、炮制有着显著的不同，有些新制剂还与传统的给药途径、方法不同，使其安全性、有效性极可能与传统的记载、经验不尽相同。
临床药理学与中药临床试验
临床药理学是20世纪60年代兴起的一门新兴学科，它主要是研究药物在人体内的作用规律和人体与药物之间相互作用的过程。临床药理学也是联系实验药理学和药物治疗学的桥梁。
临床药理学的出现和发展是与现代药物的开发和临床需要分不开的。
在临床工作中人们发现，由于种属差异等原因，药物在动物和人体的安全性和有效性可能不同，在动物实验中表现为安全的药物在人体不一定安全，最著名的例子是1960年前后的“反应停”灾难。
临床药理学的知识、原理和方法是新药临床试验的科学基础。临床药理学是一门交叉学科，临床药理的研究需要药理学、临床医学、临床流行病学、生物统计学等多个学科的知识，在新药的临床试验中同样需要这些知识和技能的综合运用。
中医学根据长期、大量的临床实践，充分的人体应用经验，形成了系统的从诊断到治疗的理论，保留下来了数以万计的有效方剂。因此，从某种意义上讲，朴素的临床药理学思想伴随着中医药学形成和发展的全过程。
中药新药的临床应用的有效性、安全性需要提供更多的科学数据；中药的不良反应或医源性疾病的发生规律、防治方法需要进一步探索；中药，尤其是复方在人体内的作用规律有待深入地揭示。
中药临床试验 必须重视中医药特点与优势
中药的防病治病乃建立在中医学“整体观”、“辨证论治”等理论体系基础上
⑴ “同病异治”、“异病同治”是中医学“整体观”和“辨证论治”在临床治疗学上的具体体现。
⑵ 针对着疾病发生的多因素和多环节，运用复方防治疾病是中医学的特点和优势之一。在重视复方对机体的多层次、多环节、多靶点作用的同时，更应重视人体对复方作用的整体反应。
⑶ 从整体观出发，中医药防病治病重视脏腑、经络、气血功能活动的协调和有序，建立机体内环境的稳态，从而提高机体对于外环境（自然环境与社会环境）的适应能力。包括重要临床事件、功能状态、证候相关指标、受试者对治疗效果的总体满意度和生存质量在内的多维效应指标体系对于许多受试方药的评价是十分必要的。
⑷ “辨证论治”是中医学有别于西医诊疗体系的一大特色和优势。然而，由于证候的判断（辨证）乃以症状、舌象、脉象等一系列软指标或定性指标为依据，并很大程度上还有赖于研究者的个人经验。因此，临床试验中，辨证的准确性很可能受到一定的影响。为了提高辨证的准确性，必须十分重视应用公认的证候标准，并在证候观测的方法上狠下功夫。
⑸ 许多中药已具有在患病人群使用的长期历史，中药新药的发现或立题多来源于临床的直观观察和经验所获得的启示，对其安全性、有效性的评价也有初步的临床基础。这一点与化学药物的动物实验——人体实验模式有着显著的不同。
在临床实践中提出并通过临床实践检验假说是中医药临床研究重要模式
在新的历史条件下，对于中药新药的研制来说，不能只停留于经验层次，严格的临床试验是十分必要的。
既往对于有效方药的发现和肯定，也许要经历失败——成功——再失败——再成功的漫长的历程。
通过有组织、有计划、有预见性的、严格控制各种干扰因素的临床试验，可以大大缩短发现新的、有效中药及其复方的进程。
从临床——临床的研究模式有着其一定的优势，直接的人体观察避免了结论外推过程中从动物到人的种属差异。
同时由于影响因素不似动物实验易于控制而增加研究结论的误差；
也由于医学伦理，有些从临床观察中提出的假说无法通过临床加以检验。
动物实验——临床研究仍然是新药的发现、研究的重要模式。中药新药的研究也要充分利用这一模式的优势，开拓发现研制中药新药的新途径。
中医药治疗方法、方药的临床试验，实际上是有关于中医药有效性、安全性的科学假说的建立和检验的过程。只有充分认识和把握中医药理论与临床实践的基本特点和优势，才有可能在进行中医药临床试验时建立起科学的假说和合理的评价方法与指标体系。