——2008年《中国版NCCN乳癌临床实践指南》解读
作者：军事医学科学院307医院 张少华
手术治疗是乳癌治疗的重要手段，术后预防复发转移的辅助化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗和术前新辅助治疗的合理应用，显著提高了可手术乳癌患者治疗效果，赢得更多治愈机会。在孙燕院士倡导和指导下，我国学者本着保持国际指南的科学性和先进性，结合中国具体国情，2006年讨论颁布了我国首部“中国版NCCN乳癌临床实践指南”。本文结合2008年国内外专家讨论意见和自身临床实践体会，解读最新治疗指南，介绍乳腺癌辅助治疗的基本原则，讨论临床实践面临的若干热点问题。
一、术后辅助内分泌治疗
NCCN指南中规定了术后患者选择辅助化疗和辅助内分泌治疗的原则。2007年St.Gallen专家共识对早期乳腺癌辅助治疗选择基本原则发生了改变，先考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗高度反应性、内分泌治疗不完全反应性、内分泌治疗无反应性。三苯氧胺是内分泌治疗反应性乳癌术后辅助治疗的基本药物。术后使用5年三苯氧胺治疗，可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不受年龄、月经状态、淋巴结是否转移及既往是否曾接受化疗影响。第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应更轻的优点。研究表明，绝经后辅助内分泌治疗不同阶段使用芳香化酶抑制剂，都比5年三苯氧胺疗效更好。
(一) 绝经后激素受体阳性患者术后辅助内分泌治疗可以选择：
1. 阿那曲唑或来曲唑5年；
2. 三苯氧胺 2－3年后，序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑；
3. 三苯氧胺 5年后, 后续强化使用来曲唑或依西美坦5年；
4. 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺 5年。
我国乳腺癌绝经前相对较多，而其治疗有特殊性。卵巢功能抑制治疗绝经前乳腺癌早有成功经验，卵巢功能抑制可以手术切除或药物抑制，药物抑制克服手术和放疗去势的缺点，并且功能可逆，更能为年轻患者所接受。
(二) 绝经前激素受体阳性患者可以选择
1. 三苯氧胺 5年；
2. 先用三苯氧胺 2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂5年。
3. 如果三苯氧胺 2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再行后续强化芳香化酶抑制剂治疗5年。
4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
(三) 辅助内分泌治疗若干问题的观点
辅助内分泌治疗已有30多年的历史，但临床应用中依然有不少困惑，就目前文献资料和专家意见，提出辅助内分泌治疗若干问题的观点：
1. 尽管有些临床研究的亚组分析结果提示，ER阳性患者的PR状况、Her-2表达可能对疗效患者内分泌治疗效果，但因为某些结果本身就互相矛盾，而且都不是前瞻性随机对照研究结果，所以ER阳性患者的PR状况、Her-2表达是否影响内分泌治疗效果目前并无明确结论。
2. 三苯氧胺的治疗作用和地位依然，5年治疗后随访15年的死亡风险还能下降；
3. 芳香化酶抑制剂在绝经后患者效果优于三苯氧胺，其疗效确定，安全可靠。长期用药有增加骨质疏松、高血脂、心血管不良事件的风险，但并不严重。
4. 芳香化酶抑制剂不同用法之间疗效比较研究正在进行, 最佳的用药疗程尚未确定。所以相对低危患者，尤其是围绝经期和绝经前患者，可以先用三苯氧胺 2-3年，甚至4-5年的后再考虑换用芳香化酶抑制剂。
5. 不同芳香化酶抑制剂之间临床研究结果中显示有疗效和安全性的差别，提供重要的进一步的研究信息，但基本上并不改变临床用药决策。
6. NCCN明确定义判定绝经的标准，尽管有时临床上因为化疗后等因素，会遇到不能准确判定是否绝经等具体问题。但应该指出本身该标准就是在总结以往临床研究经验，确保患者绝经后才使用芳香化酶抑制剂，所以那些无法判定绝经后的患者，不能使用芳香化酶抑制剂,只能使用三苯氧胺，或在有效的卵巢功能抑制后芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。
7. 国际上目前绝经前和围绝经期患者辅助内分泌治疗定论结果不多。所以在没有确定绝经和没有采用有效的卵巢功能抑制时，三苯氧胺仍然是基本药物。部分高危复发转移的绝经前患者(如原发肿瘤>5cm、LNM >3、Her-2高表达等)，可以考虑在有效的手术或药物卵巢功能抑制后，参照绝经后女性的原则，使用芳香化酶抑制剂。但需要提醒的是目前并没有明确的循证医学证据表明卵巢功能抑制使用芳香化酶抑制剂的疗效优势，还有待于国内外临床研究的结果提供证据。
二、术后辅助化疗
(一) 辅助化疗的选择原则
Bonadonna的乳腺癌术后CMF辅助化疗临床研究，随访30年依然显示可以改善无病生存和总生存，确立了乳腺癌术后辅助化疗的地位。进一步临床研究证明含蒽环类的化疗方案优于CMF方案。蒽环类基础上，序贯或同时加用紫杉类药物疗效更好。St.Gallen共识复发转移的危险因素分为低危、中危和高危。NCCN指南提供可供选择的术后辅助化疗方案。应该指出的是早期乳癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，所以选择方案更要强调遵循指南，规范治疗行为，辅助化疗的选择原则：
1. 标准化疗方案包括标准的药物、剂量、治疗间隙和治疗疗程。
2. 含蒽环类药物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和CE方案，目前并无严格比较两种方案哪个更好。
3. 临床研究显示，腋淋巴结1-3个阳性的中危患者，足量蒽环类化疗(CEF 6周期)效果优于蒽环类序贯紫杉醇三周方案(AC-T3)。
4. 蒽环类后序贯应用紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并不大，但亚组分析显示多西紫杉醇三周方案(D3)和紫杉醇每周方案(T1)比紫杉醇三周方案疗效更好。所以蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案已不再是标准推荐方案。
5. 辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用，比同时用效果可能更好 ( A-T > AT )，所以 AT联合并不是辅助治疗的推荐方案。
6. 以往化疗方案选择多基于腋窝淋巴结数目，所以腋结阴性患者辅助治疗不建议使用紫杉类。但现在乳癌分子分型已经提供更多精确选择，腋窝淋巴结是否转移已经不再是是否建议使用紫杉类化疗的唯一指标。最近报告的临床研究显示，含多西紫杉醇的TAC方案对腋结阴性患者疗效优于FAC, 含多西紫杉醇的TC优于AC。所以中危的腋结阴性患者，如ER/PR阴性/Her-2阳性，或三阴性患者辅助化疗就可以采用含紫杉类化疗。
7. 不同临床研究提供不同结果，在临床实践中应该结合患者是否激素反应性、 Her-2结果和危险度评估综合考虑，可参考St.Gallen专家共识选择合理的方案。
三、术后辅助分子靶向治疗治疗
HER-2 既是重要的预后因子，又是分子靶向药物治疗的预测指标，HER-2过表达乳腺癌临床特点和生物学行为有特殊性，治疗模式也与其他类型有很大区别。研究显示，HER-2阳性早期乳腺癌患者应用赫赛汀( Herceptin, H )辅助治疗，明显降低复发和死亡风险，增加治愈机会。所以，NCCN指南特别强调HER-2检测和靶向治疗的重要性。目前获准用于HER-2检测的方法包括免疫组化染色(IHC)和原位荧光杂交(FISH)。准确判断HER-2状态，应该在有很好技术资质的病理实验室进行，美国病理学会和中华病理学会都有乳腺癌HER2检测指南。
辅助分子靶向治疗治疗可以选择的方案：
1. 蒽环类化疗后紫杉类联合赫赛汀(AC - TH)；
2. 标准化疗后单用赫赛汀治疗1年；
3. 不含蒽环类的TCH方案(多西他赛、卡铂联合赫赛汀)。
四、术前新辅助治疗
现在乳腺癌的术前新辅助治疗临床应用越来越多，但是由于循证医学证据相较少，国内临床实践中各单位做法不一，也存在有待规范之处，根据现有临床研究证据和自身经验，提出新辅助化疗中供参考的意见。
1. 新辅助治疗目的是降低肿瘤分期，使不可手术的局部晚期患者可以手术切除，争取更多的保乳手术机会，同时也起到体内药敏试验的作用。
2. 总体研究结果显示，术前新辅助化疗和术后辅助化疗相比较并不改善生存。但是新辅助化疗的患者接受保乳手术的机会更多。新辅助治疗获得病理完全缓解(pCR)的患者，比未获pCR的患者有更长的生存期。
3. 新辅助治疗适应症是不适合手术的局部晚期乳癌(T3和或N2以上)、有保乳意愿的部分T2期患者(原发肿瘤3-5cm)，而原发肿瘤小于3cm的腋结阴性早期患者仅在临床研究时采用新辅助治疗。
4. 治疗前要明确病理诊断和分期，治疗前原发灶粗针穿刺活检，确定肿瘤组织ER、PR和Her-2状态。
5. 临床检查腋窝淋巴结阳性的患者，要穿刺活检明确诊断；如穿刺阴性、或临床检查阴性的患者，应在新辅助治疗前行前哨淋巴结活检术。
6. 新辅助化疗方案推荐含蒽环类和紫杉类药物的方案，可以联合也可以序贯使用。
7. ER和/或PR阳性的老年患者、一般情况较差不适合化疗的患者，可以考虑新辅助内分泌治疗。
8. HER-2阳性的患者，可考虑含赫赛汀的治疗方案。
9. 新辅助治疗的周期数要根据不同病期和治疗目的而定。严格的疗效评价对决定后续治疗非常重要。一般认为每个周期应查体了解肿瘤大小变化，2个周期后影像学(B超和X线)评价临床疗效，3-4个周期根据疗效评价决定下步治疗，必要时可以通过穿刺了解病理改变。疗效达临床CR或PR的患者应该继续原方案至6个周期；疗效欠佳的患者考虑改变治疗方案，如更换药物治疗方案、放弃保乳改行根治手术或局部放疗等。
10. 局部晚期患者有效的新辅助治疗后，一般选择(改良)根治术；新辅助治疗后可以保留乳房，但治疗前原发肿瘤较大或腋结阳性的患者，选择保乳手术应谨慎。
11. 新辅助治疗后术后辅助治疗，应注意患者手术时分期已经改变，所以应该根据新辅助治疗前的分期来决定是否辅助放疗。激素反应性患者辅助治疗以内分泌治疗为主。而新辅助治疗后未达pCR患者的辅助治疗，则要个体化考虑。
12. 现在乳腺癌术前新辅助治疗开展越来越广泛，但是新辅助治疗还有很多有待解决的问题，如最佳的药物方案和用药周期，合理的疗效评价手段和准确的手术时机，不同疗效患者的术后治疗等等。未来研究重点是更好的判定哪些患者真正能从新辅助治疗中最大获益。
乳腺癌治疗应该提倡遵循指南，规范治疗。针对不同阶段的乳癌，采取不同的治疗策略，治疗复发转移患者，要细水长流，争取延年益寿，治疗要温和温柔；治疗早期术后患者，要把握机会，争取治愈，治疗要标准规范；术前新辅助治疗，治疗要积极准确，争取快速缩小病灶，追求更高的病理学缓解和保乳机会。
下附电子版：
乳癌辅助治疗若干问题的思考和讨论-军事医学科学院307医院 张少华.doc (38.0k)
和这个帖子刚好呼应，http://www.dxy.cn/bbs/post/view?bid=48&id=12659337&sty=1&tpg=3&age=0