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肝癌肝移植的现状和展望浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科卫生部多器官联合移植研究重点实验室郑树森 亚洲的肝细胞癌 (Hepatocellular carcinoma，HCC)绝大多数具有病毒性肝炎和肝硬化的背景，尽管肝脏外科技术日益发展、HCC综合治疗模式渐趋成熟，但能耐受肝叶切除并获得根治者不到20%，病人5年存活率低于5%。HCC是否适宜采用肝移植治疗是全球移植界近年来最富争议的问题之一。事实上，自从20世纪60年代起，肝移植技术即应用于治疗HCC。美国最早的6例肝移植受体中有5例、英国最早3例中有2例就属于原发性肝脏恶性肿瘤。主张移植者认为肝移植能够将整个病肝一并切除，消除肝癌多中心性发生和肝内微转移的隐患，达到常规肝叶切除术所不能实现的根治性目的。持反对意见者则强调HCC病人移植术后的高复发率和有限的生存率。1995年以前，国外各大中心由于病例选择标准不一致，HCC肝移植的疗效偏差较大，但整体上术后3～5年生存率未能突破15%～37%，2年无瘤生存率低于10%。本文结合国情就HCC肝移植的现状及若干关键问题进行探讨。一、HCC肝移植的选择标准随着社会经济和科技水平的提高，人们HCC复发转移机制有了更深入的认识，HCC肝移植的选择标准亦随之调整。1996年Mazzaferro提出的Milan标准，即单个肿瘤，直径≤5cm，或瘤灶数目≤3个，每个直径≤3cm。按此标准筛选，作者报道了分别高达85%和92%的4年整体生存率和无瘤生存率。此后，Milan标准成为国外最广泛应用的HCC受体筛选标准。Milan标准主要针对肿瘤大小和数目进行限制。然而，几乎所有的多因素Cox回归分析结果显示大血管侵犯是唯一或者最主要的预后影响因素。如新近Carlis报道，术前评估符合Milan标准的121例HCC肝移植病人中有38例经病理证实未达Milan标准，这些病人的5年累积生存率和无瘤生存率分别为40.4%和65.8%，显著低于达到Milan标准者的70.6%和91.4%。由此可见Milan标准有一定的应用价值；但是，多因素分析结果同时显示血管侵犯和AFP水平，而不是肿瘤大小和瘤灶数目，是独立性的预后影响因素。此后越来越多的研究揭示，Milan标准选择对于肿瘤的大小的限制过于严格，却忽略了血管侵犯这一肿瘤复发转移最直接相关也更为重要的因素，因此势必造成临床上应用与判断预后方面的局限性。Yao等在2002年提出的UCSF标准拓展了Milan标准，建议为：单个肿瘤，直径≤6.5 cm或瘤灶数目≤3个,每个直径≤4.5cm,且直径合计≤8cm。由于pTNM分期在预后判断方面的局限性，Pittsburgh中心的Marsh等尚提出改良的TNM分期标准，进一步放宽了对肿瘤大小的限制，更为强调血管侵犯和淋巴结转移对预后的影响；此后，Iwatsuki等综合HCC瘤灶分布、肿瘤直径以及血管侵犯情况，制定出预后评分系统（Prognosis scoring system），其分级对肝移植预后和治疗方案选择具有重要指导价值。目前在国内，移植界对此尚未有统一认识，极需要建立一个科学而适宜国情的受体选择标准来指导我国的临床实践。二、小肝癌的肝移植由于小肝癌（瘤体直径<5cm）肝移植后的良好疗效，对处于肝硬化失代偿期、不能耐受肝叶切除的小肝癌病人，国内外首选肝移植已成为共识。但是对于肝功能代偿良好的小肝癌病人到底是行肝移植还是肝叶切除，欧美与亚洲各中心观点有所不同。文献表明，在没有不利预后因素的情况下，两者至少具有相似的生存率。欧美的一些移植中心报道肝移植术的无瘤生存期明显高于肝叶切除术。如2000年西班牙的Figueras等报告了85例伴有肝硬化的HCC肝移植，其中小肝癌占92%且一半病人的肝功能为Child A级，将其疗效与35例实施肝叶切除的HCC病人进行比较，1年、3年和5年生存率在肝移植组分别为84%、74%和60%，肝叶切除组分别为83%、57%和51%（P＝0.34），但肝移植组的肿瘤复发率显著低于肝叶切除组。移植组的1年、3年和5年的无瘤生存率分别为83%、72%和60%，显著高于肝叶切除组的70%、44%和31%（P＝0.006）。2003年意大利的Carlis报道一组小肝癌占81%的HCC肝移植病人（共121例），整体5年和10年累积生存率与肝叶切除组比较差异不显著，但5年无瘤生存率显著高于肝叶切除组（85.9% vs 42.8%）。然而，供肝等待时间过长不可避免地会使相当一部分的小肝癌由于肿瘤进展而丧失手术时机。Sarasin等的研究提示，当等待肝脏的时间大于8月，肝脏移植所能带来的益处将被肿瘤生长和扩散造成的风险所掩盖。尤其在亚洲，由于供肝获取的不确定性和延迟性较大，一些学者不主张对肝功能尚属于代偿范围的小肝癌首选肝移植治疗。这一观点同样适用于现阶段的中国。三、合并门静脉癌栓的HCC肝移植合并门静脉癌栓(Portal vein tumor thrombi，PVTT)的HCC病人的外科治疗一直是个棘手难题。一些医疗中心主张，在病人肝功能储备允许的前提下，可对HCC合并PVTT病人实施肝叶切除加取栓术。但实际上外科治疗PVTT的效果不理想，门静脉主干及大分支的PVTT常侵及静脉管壁并紧密粘连，或癌栓广泛分布于肝内，无法完全清除。理论上肝移植则能将病肝及受肿瘤侵犯的门静脉系统一并切除，无疑更具有临床根治性。然而，几乎所有国外文献报道了合并PVTT的HCC病人肝移植后的高复发率。因此，西方和亚洲绝大多数移植中心都将HCC合并PVTT排除在肝移植的选择标准之外。但是，在现阶段的中国，仍有不少PVTT的肝移植病例。本中心有24例HCC合并PVTT病人施行肝移植，病人1月内手术死亡率为0%，病人术后6个月、1年以及2年累积生存率分别为66.7%、29.5%和23.6%，显著高于常规手术切除组（P=0.0335）和未手术组（P=0.0316）。这些病人术后恢复明显较重型肝炎等病人为快，医疗资源耗费也相对较低，几乎全部病人术后有一段较高生活质量的生存期直至肿瘤复发，这基本满足了病人及家属的心理需求。然而，合理分配供体器官等医疗资源、追求长期无瘤生存率才是器官移植的最终目标。该组病人2年无瘤生存率为0%，远期移植效果无疑令人失望。因此，我们主张，现阶段应将合并PVTT的HCC肝移植治疗视为一种有效的姑息性手术方式，应持以审慎的原则来指导临床实践。四、活体肝移植在HCC的应用活体肝移植（LDLT）技术日趋成熟，在大的移植中心病人3年生存率达到80%～90%。由于供肝应用具有明显的指向性，LDLT治疗HCC的优越性主要表现在供肝等待时间大幅缩短。美国Gondolesi等报道71例成人LDLT受体中HCC病人占38%，HCC病人实施LDLT的平均等待时间显著少于同期尸肝移植组（83d vs 414d，P＝0.001）。研究发现，对于肝功能为Child A级的不可切除的小肝癌，一旦排除技术上的学习曲线的负面影响，LDLT能获得的平均寿命较之尸体全肝移植延长4.6年。2003年Kaihara等对56例HCC行LDLT的病人进行中位时间为11个月的随访，发现整体1年和3年的生存率分别达73%和55%；16例死亡病人中仅2例为肿瘤复发，余14例均无肿瘤复发；40例存活者中有36例无瘤生存，另外4例肿瘤复发者带瘤生存时间长达11～36月。事实上，该组54%的病人处于Ⅳa期，不符合Milan标准的比例高达45%，全组获得68.3%的3年无瘤生存率。由此不难看出，LDLT是治疗不可切除的小肝癌以及进展期HCC的一种有效手段，LDLT的受体选择标准同样不应拘泥于经典的Milan标准。我国发展LDLT是大势所趋，然而现阶段应在供肝资源合理分配和技术达标的前提下有步骤地开展。五、HCC肝移植的免疫抑制剂应用 HCC肝移植术后的免疫抑制剂方案是目前已经引起全球关注的问题。减少免疫抑制剂用量的优点显而易见，但在这方面的国内外研究尚有待深入。Freise等在同系大鼠肝肿瘤肝移植模型中发现环孢素（CsA）应用明显降低受体大鼠生存时间，增加肺和肺外的肿瘤转移率。Vivarelli等对106例HCC肝移植病人随访15年资料显示，影响整体生存率和肿瘤复发的首要因素为术后1年内的CsA累积应用量。因此，HCC肝移植术后的免疫抑制剂方案与剂量应用应谨慎选择。由于应用FK506的病例较少，CsA和FK506对HCC肝移植预后的影响比较尚不得而知。2002年Guba等报道西罗莫司（Sirolimus, 雷帕霉素）可以通过抗肿瘤新生血管形成来抑制原发性和继发性肿瘤生长。西罗莫司是否可能作为HCC病人理想的免疫抑制剂尚需要进一步临床研究证实。六、小结在现阶段的中国，各大移植中心对HCC肝移植的适应证掌握日趋严格，良性肝病肝移植的比例不断上升，但仍有近40%的供肝移植给了HCC病人。加强HCC肝移植的研究成为当务之急，国内移植界应认真总结经验教训，重视并妥善处理受体选择、围手术期管理以及移植后复发等问题，以期获得HCC肝移植最佳疗效。
