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自体干细胞移植治疗恶性实体瘤的新进展
中国医学科学院肿瘤医院 石远凯
近年来自体造血干细胞移植（ASCT）在实体瘤的治疗上积累了一定的经验，针对实体瘤ASCT的疗效、适应症及其在综合治疗中的位置等需要回答的问题进行了相应的研究，得出了一些新的结果。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
复发耐药者
DHAP、VIM等常规的解救方案可使复发的NHL的缓解率达到50~80%，但CR率仅为10~30%，长期生存者甚少。自体骨髓移植（ABMT）作为对二线方案解救治疗敏感者的后继强化治疗方案手段，其2~3年无病生存率可达38~60%，明显高于常规解救治疗的效果。Philip等（1995）报道了敏感复发的NHL单纯化疗与ABMT的随机对比研究，DHAP方案化疗2周期后达CR或部分缓解（PR）的109例复发的NHL随机分入二组，一组继续DHAP方案化疗，另一组化疗后接受ABMT，5年DFS在ABMT组为46%，而单纯化疗组仅为12%（P=0.001），明确了ASCT应该在诱导化疗敏感的患者中实施。应该指出的是：常规解救治疗无效或病情进展者ASCT很难奏效，不是移植的适应症。早期的研究将复发患者立即进行ABMT，结果表明对提高疗效没有帮助。
具有不良预后因素的初治患者
中高度恶性NHL常规化疗很多患者虽可达到CR，但极易复发。60岁以下的高度和中高度恶性NHL的5年DFS分别为32%和46%，具有不良预后因素者长期生存的可能性极小，所以人们尝试对这类患者在初次诱导化疗达到CR后实施ASCT。Gianni等（1997）对弥漫性大细胞来源的NHL进行了随机对比研究，移植组的7年DFS为76%，单纯化疗组为49%（P=0.004）。Pettengell等（1996）的报告也表明二组间有显著差异，移植组的DFS为61%、化疗组为35%。Haioun等（1997）的随机研究结果表明，在诱导化疗的首次缓解期实施ABMT，虽然与常规化疗相比总的DFS没有统计学差异（常规化疗组为54%，ABMT组为62%），但是在具有明显不良预后因素的病人则差异显著，ABMT组为59%，而常规化疗组仅为39%。Santini等（1998）也报告，虽然在全组病例中是否实施ABMT无统计学差异，但是在高度及中高度恶性组DFS则差异显著，单纯化疗组为48%，ABMT组为87%。中国医学科学院肿瘤医院内科的结果显示，具有不良预后因素的高度及中高度恶性NHL，首次诱导化疗达CR后实施ASCT，2年DFS为75%。这些结果均提示：对具有不良预后因素的高度及中高度恶性NHL，在诱导化疗达CR后应尽早进行ASCT。
淋巴母细胞型淋巴瘤（LBL）是恶性程度极高的NHL，欧洲骨髓移植登记处（EBMTR）214例患者的治疗结果显示，首次缓解后实施ABMT者的6年DFS为64%。二线方案缓解后实施ABMT者为31%。敏感复发者为24%、耐药者仅为15%，建议在首次缓解后进行ASCT。
III、IV期低度恶性NHL虽然很难治愈，但病情进展很慢，不应成为ASCT的适应症，如果病情进展或者对常规治疗耐药，可试行ASCT。应该注意的是此类病人的骨髓极易受侵，必须进行净化。Dana Farber肿瘤研究所和其他研究机构的结果均显示，回输净化后的造血干细胞，可以提高长期DFS。
霍奇金淋巴瘤（HD）
目前常规的综合治疗可以使霍奇金淋巴瘤（HD）总的治愈率达到60%，复发者解救治疗的效果视初治时的情况而有所区别，初治时仅用放疗者对解救化疗仍然敏感，可暂不考虑ASCT，初次治疗后持续CR一年以上的复发者对解救方案仍然有效，也不首先考虑ASCT，首程诱导化疗未达CR以及CR持续时间不足一年者，应选择ASCT。虽然缺乏随机对比的研究，但欧美的结果显示，50%左右的患者通过ASCT可获得CR，3年DFS低于30%。近年来对比这些患者正在尝试二次移植，希望能提高疗效。
目前的另一个趋势是对具有不良预后因素的患者在首程综合治疗中加用ASCT，包括4周期的MOPP、ABVD或MOP-ABV方案化疗后未达CR的III、IV期患者、纵隔淋巴结受侵的II~IV期结节硬化型的患者等，这些研究正在进行中。
乳腺癌
复发耐药者
复发耐药的晚期乳腺癌常规解救方案化疗很难奏效，二线解救方案虽然可使30%左右的患者获得PR，但CR及长期无病生存者极少。新药的二期单药治疗结果也与之相似。ASCT最早开始于这类乳腺癌的研究，CR率可达14%（55/396），总的客观缓解率（CR+PR）为53%（210/396），中位缓解期5个月，长期生存者不足1%。故这类患者选择ASCT要特别慎重。
初治的IV期患者
综合有关文献，初治的IV期乳腺癌CAF方案化疗的CR率为16%（256/1588），持续CR率仅为5%。诱导化疗达CR或接近CR的PR两者再行ASCT，3年DFS可达20~30%。
这些结果表明：对诱导化疗敏感的初治的晚期患者可行ASCT，而ASCT后长期生存者大都是诱导化疗后达CR者。
腋淋巴结转移10个以上的II、III期患者
腋淋巴结转移10个以上的患者，常规治疗的5年复发率高达55~87%，在根治手术及术后辅助化疗后实施ASCT，再行局部放疗及内分泌治疗，可提高长期DFS。在两组报告中共133例患者接受了ABMT，3年DFS分别为72%和95%，5年DFS为72%，明显好于常规化疗，这是乳腺癌ASCT最具潜力的部分。国外正在进行更大规模的前瞻性随机对比研究，以确定ASCT是否应作为这类患者综合治疗的一部分。
生殖细胞肿瘤
解救治疗
Nichols等（1989）报告了一线方案化疗失败的33例患者行ABMT的结果，其中20例接受了二次ABMT，8例达CR，3例持续CR20个月以上，其中的2例是常规解救方案无效者。ABMT作为二线解救方案以上应用时，24~40%可或CR，13~22%可持续CR。为减少毒副反应和移植相关死亡率，现在人们通常将ABMT作为一线解救方案的一部分，在常规解救方案2周期化疗后实施单次ABMT。Broun等（1994）报告了23例患者的治疗结果，其CR率为55%，持续CR率为33%。随后Bround等（1997）又选择了条件基本相同的25例患者，在进行1~2周期的解救方案化疗后给予ABMT，CR及持续CR率分别为64%和52%。上述两组报告中仅1例发生了移植相关死亡。所以在解救治疗的早期实施ASCT，可以提高疗效和安全性。但下列情况下，解救治疗时应用ASCT效果不佳，包括：1）常规解救方案时病情进展，2）纵隔原发的非精原细胞瘤，3）常规剂量CDDP耐药，4）ASCT前HCG>1000U/L。
具有不良预后因素的初治患者
美国纽约纪念医院（MSKCC）将ABMT作为不良预后因素患者的一线治疗方案的一部分，对标准VAB-6方案2周期化疗后血清AFP和HCG下降缓解者给予二次ABMT，常规治疗的CR率为46%（31/68），ABMT组为56%（32/57），无统计学差异，常规治疗的中位缓解时间为11.5个月，ABMT组为54个月，差异显著（P=0.003）。从而证实了对具有不良预后因素的患者首程治疗时应该实施ASCT。目前MSKCC正在进行多中心的前瞻性研究，比较国际生殖细胞肿瘤（IGCC）分类的中度和高危预后不佳者实施4周期常规剂量BEP方案化疗与2周期常规BEP方案和2次APBSCT的疗效。
小细胞肺癌
小细胞肺癌（SCLC）对化疗高度敏感，近年来许多学者多选择局限期患者中诱导化疗达CR或接近CR的PR者，将自体外周血干细胞移植（APBSCT）作为后强化治疗手段。Bragger报告（1995），13例诱导化疗缓解的局限期患者给予高剂量的Vp-16、CBP、E-ADM、IFO联合APBSCT，移植恢复后所有患者接受胸部放疗，CR者再进行预防性颅放射，中位随访14个月，11例存活、9例持续CR。作者认为，包括常规化疗、APBSCT及放疗的综合治疗模式是局限期SCLC很有前途的治疗方案。其他研究结果也提示：APBSCT能提高局限期SCLC的缓解率和生存率，特别是移植前手术证实达CR者。但对广泛期患者生存率的提高帮助不大。总之，要得出确切的结论需大规模的前瞻性的随机对比研究。
中国医学科学院肿瘤医院 石远凯
近年来自体造血干细胞移植（ASCT）在实体瘤的治疗上积累了一定的经验，针对实体瘤ASCT的疗效、适应症及其在综合治疗中的位置等需要回答的问题进行了相应的研究，得出了一些新的结果。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
复发耐药者
DHAP、VIM等常规的解救方案可使复发的NHL的缓解率达到50~80%，但CR率仅为10~30%，长期生存者甚少。自体骨髓移植（ABMT）作为对二线方案解救治疗敏感者的后继强化治疗方案手段，其2~3年无病生存率可达38~60%，明显高于常规解救治疗的效果。Philip等（1995）报道了敏感复发的NHL单纯化疗与ABMT的随机对比研究，DHAP方案化疗2周期后达CR或部分缓解（PR）的109例复发的NHL随机分入二组，一组继续DHAP方案化疗，另一组化疗后接受ABMT，5年DFS在ABMT组为46%，而单纯化疗组仅为12%（P=0.001），明确了ASCT应该在诱导化疗敏感的患者中实施。应该指出的是：常规解救治疗无效或病情进展者ASCT很难奏效，不是移植的适应症。早期的研究将复发患者立即进行ABMT，结果表明对提高疗效没有帮助。
具有不良预后因素的初治患者
中高度恶性NHL常规化疗很多患者虽可达到CR，但极易复发。60岁以下的高度和中高度恶性NHL的5年DFS分别为32%和46%，具有不良预后因素者长期生存的可能性极小，所以人们尝试对这类患者在初次诱导化疗达到CR后实施ASCT。Gianni等（1997）对弥漫性大细胞来源的NHL进行了随机对比研究，移植组的7年DFS为76%，单纯化疗组为49%（P=0.004）。Pettengell等（1996）的报告也表明二组间有显著差异，移植组的DFS为61%、化疗组为35%。Haioun等（1997）的随机研究结果表明，在诱导化疗的首次缓解期实施ABMT，虽然与常规化疗相比总的DFS没有统计学差异（常规化疗组为54%，ABMT组为62%），但是在具有明显不良预后因素的病人则差异显著，ABMT组为59%，而常规化疗组仅为39%。Santini等（1998）也报告，虽然在全组病例中是否实施ABMT无统计学差异，但是在高度及中高度恶性组DFS则差异显著，单纯化疗组为48%，ABMT组为87%。中国医学科学院肿瘤医院内科的结果显示，具有不良预后因素的高度及中高度恶性NHL，首次诱导化疗达CR后实施ASCT，2年DFS为75%。这些结果均提示：对具有不良预后因素的高度及中高度恶性NHL，在诱导化疗达CR后应尽早进行ASCT。
淋巴母细胞型淋巴瘤（LBL）是恶性程度极高的NHL，欧洲骨髓移植登记处（EBMTR）214例患者的治疗结果显示，首次缓解后实施ABMT者的6年DFS为64%。二线方案缓解后实施ABMT者为31%。敏感复发者为24%、耐药者仅为15%，建议在首次缓解后进行ASCT。
III、IV期低度恶性NHL虽然很难治愈，但病情进展很慢，不应成为ASCT的适应症，如果病情进展或者对常规治疗耐药，可试行ASCT。应该注意的是此类病人的骨髓极易受侵，必须进行净化。Dana Farber肿瘤研究所和其他研究机构的结果均显示，回输净化后的造血干细胞，可以提高长期DFS。
霍奇金淋巴瘤（HD）
目前常规的综合治疗可以使霍奇金淋巴瘤（HD）总的治愈率达到60%，复发者解救治疗的效果视初治时的情况而有所区别，初治时仅用放疗者对解救化疗仍然敏感，可暂不考虑ASCT，初次治疗后持续CR一年以上的复发者对解救方案仍然有效，也不首先考虑ASCT，首程诱导化疗未达CR以及CR持续时间不足一年者，应选择ASCT。虽然缺乏随机对比的研究，但欧美的结果显示，50%左右的患者通过ASCT可获得CR，3年DFS低于30%。近年来对比这些患者正在尝试二次移植，希望能提高疗效。
目前的另一个趋势是对具有不良预后因素的患者在首程综合治疗中加用ASCT，包括4周期的MOPP、ABVD或MOP-ABV方案化疗后未达CR的III、IV期患者、纵隔淋巴结受侵的II~IV期结节硬化型的患者等，这些研究正在进行中。
乳腺癌
复发耐药者
复发耐药的晚期乳腺癌常规解救方案化疗很难奏效，二线解救方案虽然可使30%左右的患者获得PR，但CR及长期无病生存者极少。新药的二期单药治疗结果也与之相似。ASCT最早开始于这类乳腺癌的研究，CR率可达14%（55/396），总的客观缓解率（CR+PR）为53%（210/396），中位缓解期5个月，长期生存者不足1%。故这类患者选择ASCT要特别慎重。
初治的IV期患者
综合有关文献，初治的IV期乳腺癌CAF方案化疗的CR率为16%（256/1588），持续CR率仅为5%。诱导化疗达CR或接近CR的PR两者再行ASCT，3年DFS可达20~30%。
这些结果表明：对诱导化疗敏感的初治的晚期患者可行ASCT，而ASCT后长期生存者大都是诱导化疗后达CR者。
腋淋巴结转移10个以上的II、III期患者
腋淋巴结转移10个以上的患者，常规治疗的5年复发率高达55~87%，在根治手术及术后辅助化疗后实施ASCT，再行局部放疗及内分泌治疗，可提高长期DFS。在两组报告中共133例患者接受了ABMT，3年DFS分别为72%和95%，5年DFS为72%，明显好于常规化疗，这是乳腺癌ASCT最具潜力的部分。国外正在进行更大规模的前瞻性随机对比研究，以确定ASCT是否应作为这类患者综合治疗的一部分。
生殖细胞肿瘤
解救治疗
Nichols等（1989）报告了一线方案化疗失败的33例患者行ABMT的结果，其中20例接受了二次ABMT，8例达CR，3例持续CR20个月以上，其中的2例是常规解救方案无效者。ABMT作为二线解救方案以上应用时，24~40%可或CR，13~22%可持续CR。为减少毒副反应和移植相关死亡率，现在人们通常将ABMT作为一线解救方案的一部分，在常规解救方案2周期化疗后实施单次ABMT。Broun等（1994）报告了23例患者的治疗结果，其CR率为55%，持续CR率为33%。随后Bround等（1997）又选择了条件基本相同的25例患者，在进行1~2周期的解救方案化疗后给予ABMT，CR及持续CR率分别为64%和52%。上述两组报告中仅1例发生了移植相关死亡。所以在解救治疗的早期实施ASCT，可以提高疗效和安全性。但下列情况下，解救治疗时应用ASCT效果不佳，包括：1）常规解救方案时病情进展，2）纵隔原发的非精原细胞瘤，3）常规剂量CDDP耐药，4）ASCT前HCG>1000U/L。
具有不良预后因素的初治患者
美国纽约纪念医院（MSKCC）将ABMT作为不良预后因素患者的一线治疗方案的一部分，对标准VAB-6方案2周期化疗后血清AFP和HCG下降缓解者给予二次ABMT，常规治疗的CR率为46%（31/68），ABMT组为56%（32/57），无统计学差异，常规治疗的中位缓解时间为11.5个月，ABMT组为54个月，差异显著（P=0.003）。从而证实了对具有不良预后因素的患者首程治疗时应该实施ASCT。目前MSKCC正在进行多中心的前瞻性研究，比较国际生殖细胞肿瘤（IGCC）分类的中度和高危预后不佳者实施4周期常规剂量BEP方案化疗与2周期常规BEP方案和2次APBSCT的疗效。
小细胞肺癌
小细胞肺癌（SCLC）对化疗高度敏感，近年来许多学者多选择局限期患者中诱导化疗达CR或接近CR的PR者，将自体外周血干细胞移植（APBSCT）作为后强化治疗手段。Bragger报告（1995），13例诱导化疗缓解的局限期患者给予高剂量的Vp-16、CBP、E-ADM、IFO联合APBSCT，移植恢复后所有患者接受胸部放疗，CR者再进行预防性颅放射，中位随访14个月，11例存活、9例持续CR。作者认为，包括常规化疗、APBSCT及放疗的综合治疗模式是局限期SCLC很有前途的治疗方案。其他研究结果也提示：APBSCT能提高局限期SCLC的缓解率和生存率，特别是移植前手术证实达CR者。但对广泛期患者生存率的提高帮助不大。总之，要得出确切的结论需大规模的前瞻性的随机对比研究。
