第三章　适应证及手术时机

　　任何一个限于肝脏的进展性病变，对常规治疗无效而处于垂危病人，均可考虑进行移植术。在选择肝移植受体时，必须根据原发疾病的自然病程、常规治疗的效果和预后，以及目前对这个疾病作肝移植可望取得的结果来综合权衡。手术的时机是手术成功与否的关键问题。临危前作肝移植，全身情况差，病人无法承受手术的巨大打击；如果在肝功能失代偿前行肝移植，又会使患者过早失去较好的生活状态，所以最好的手术时机是病人肝功能刚进入失代偿期，此时疾病无康复机会，而病人又能耐受手术。

第一节　适应证

　　一、肝硬化

　　1．病毒性肝硬化 慢性乙型、慢性丙型和慢性丁型肝炎均可引起肝硬化。HBsAg/HBeAg持续阳性的慢性乙型肝炎病人，50%可发生肝硬化，而HBsAg/HBeAb阳性或HBsAb/HBeAb阳性的患者一般不发生肝硬化。丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病毒进行复制和表达，因此其感染只发生于乙型肝炎病人中。丙型肝炎有50%的可能性发展成慢性活动性肝炎，而其中10%-30%的病人在3-6年内发生肝硬化。乙型肝炎病毒是通过诱导机体的自身免疫对肝细胞造成损害，而慢性丁型肝炎和慢性丙型肝炎是病毒引起原发性肝细胞损害所致。

　　由于乙型肝炎病毒常存在于肝细胞以外的其它细胞内^[1]，肝核植术后乙型肝炎复发率很高，如果术前HBeAg阳性或HBV-DNA阳性，乙型肝炎复发率更高^[2,3]。现在还没有能够控制乙型肝炎复发的十分有效的方法。根据对欧洲228例病人跟踪调查，术前HBsAg阳性者，术后5年生存率54%，术后乙型肝炎病毒3年内不复发率为55%。如果术前HBV-DNA阴性，52%的病人术后3年内血清中乙型肝炎病毒阴性，而HBV-DNA阳性病人中只有13%的病人3年内血清中乙型肝炎病毒阴性。如果术前/阳性的同时合并有丁型肝炎病毒，则有73%的病人3年内乙型肝炎病毒可以不复发^[4]。但也有乙型肝炎合并丁型肝炎的病人在肝移植术后早期发生急性重型肝炎的报道^[5]。

　　对丙型肝炎病人，肝移植术的10年存活率可达62%。肝移植术后，丙型肝炎也可以复发，复发率在17%左右^[6,7]，其中有12%-16%的病人仅为丙型肝炎病毒携带者而没有任何临床症状和化验异常，60%-70%的病人仅有轻度的化验异常而没有任何临床症状，24%-27%病人可以出现各种没程度的临床症状，但只是8%-10%的病人会在10年之内发展成肝硬化需要再次肝移植。丙型肝炎以HCV1b型病毒复发率最高，但5年生存率与无、感染组相比无明显差异^[8,9]。

　　对于HBsAg阳性的受体，术后大剂量注射抗乙型肝炎病毒免疫球蛋白（10000U，每月1次），可以明显降低乙型肝炎的复发率，即使术前有乙型肝炎病毒复制的病人也是这样^[10]。

　　2．酒精性肝硬化 酒精性肝硬化纤维化最早发生于肝小静脉的终末支，即中央静脉周围，为乙醇的衍生物乙醛对肝脏的损害所致。中央静脉周围纤维化阻碍了肝窦内皮细胞孔隙的通畅，影响了肝细胞与血液间营养与代谢产物的交换，当病变严重时，可发生肝硬化。

　　对因长期大量饮酒所致的肝硬化病人的肝移植问题，从社会学伦理学的角度而言，在西方社会存很大争议。但是，此类病人术后长期存活率很高，因此不应作为手术禁忌证。大部分人认为，由于术后重新饮酒降低了病人对免疫抑制剂的耐受，增加了排异反应的可能性和酒精对肝脏的损害，故对此类病人行肝移植手术存在社会学上的争议。但也有人发现，肝移植术后长期禁酒的病人，其术后急性排异和慢性排异发生率均较肝移植术后间断性少量饮酒的病人高/。

　　3．原发性淤胆型肝硬化原发性淤胆型肝硬化（primary biliary cirrhosis ,PBC）是一种以非脓性胆管炎为早期病变，并以进行性黄疸为主要表现，最后死于肝功能衰竭的疾病。90%发生于女性，特别是中年女性。此病在世界各地均有发生，欧洲发病率高于亚洲，在我国比较少见。

　　原发性淤胆型肝硬化最常见的并发症为食管静脉曲张出血和骨质疏松^[12]。当血清总胆红素大于180μmol/L时，说明病情进入终未期，大部分病人将在2年内死亡^[13]。因此，当出现食管静脉曲张出血、严重的骨质疏松和胆红素大于180μmol/L时，应考虑行肝移植。其术后效果良好，5年生存率可达955，术后除骨质疏松外，其他原有的并发症均可得到纠正^[14]。术后最常见的并发症为骨骼疼痛和骨折，所以，有人主张在出现这些并发症前就行肝移植术。也有人发现原发性淤胆型肝硬化在肝移植术有复发现象^[15]。

　　二、静脉引流性病变

　　1．Budd-Chiari综合征Budd-Chiari综合征是由肝静脉流出管道阻塞引起的肝窦扩张、淤血，伴有肝肿大、大量腹水的综合征。肝尾叶增大是其特点。其主要病因有：肝静脉和下腔静脉血栓形成，下腔静脉先天性隔膜或狭窄等。此病病程不一，急性起病常在数周内死亡，慢性病人病程较长，可达数年。死亡原因为肝昏迷、肝肾综合征出血。当小叶中央出血坏死和肝脏合成功能受到破坏时应行肝移植术。术前查清病因是很重要的，因为关系到术前、术后的不同处理和肝移植术后的预后。如果本病继发于静脉血栓，则术后应进行抗凝治疗。对本病进行肝移植的成败取决于对原发病的控制。

　　2．肝小静脉闭塞症肝小静脉闭塞症（veno-occlusive disease,VOD）是肝小叶静脉和肝小静脉和肝小静脉支的内膜炎 ，继而发生肝细胞萎缩，肝脏弥温性纤维化，并可出现腹水和肝肿大，常死于肝功能衰弱。本病多发生于牙买加、南美洲、印度和埃及，在我国也有报道。本病无特殊治疗，肝移植是唯一的治疗措施。

　　三、代谢性疾病

　　1．Wilson病 又称肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration），这是一种以青少年为主的遗传性疾病，其特点为肝硬化、大脑基底节软化变性，以及角膜色素环（Kayser-Fleischer环,K-F环）。角膜K-F环和血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据。本病绝大多数在5-25岁时发病，最迟偶可至50岁才发病。初起症状42%为肝病表现，可表现为急性重型肝炎、慢性活动性肝炎和肝硬化；44%表现为神经精神症状，如口吃、步态僵硬、书写困难和流涎等；12%左右表现为继发于肝病的内分泌系统或血液系统症状，如青年女性闭经、男孩发育延迟和乳肤腺发育。

　　对/病病人，有如下情况者应行肝移植治疗^[16]：①肝硬化失代偿；②无法耐受药物治疗或药物治疗3个月无效；③发生暴发性肝功能衰竭。

　　2．粮原贮积症Ⅳ型粮原贮积症Ⅳ型是由淀粉-（1，4-1，6）-转葡萄糖苷酶缺乏所致为常染色体隐性遗传性疾病，出生后即表现为肝、脾肿大及生长发育障碍，随后出现进行性肝硬化、门脉高压及腹水。病儿多于4岁左右死于肝功能衰竭，肝移植是本病的唯一有效的治疗方式。

　　3．α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶是血清中一种拮抗原白酶的成分，其缺乏时，血清蛋白电泳可见α-球蛋白下降。主要特征为肝细胞胞质内存在一种对淀粉酶具有抗性的包涵体，称为PAS包涵体。PAS聚积影响肝细胞的正常生理功能，导致肝细胞营养障碍。主要临床表现为新生儿肝炎、婴幼儿和成人肝硬化、肝癌和肺气肿等。何时肝移植取决于肝硬化的程度，但应在发生严重的肺部疾患之前行肝移植[17]。因本病常合并肝细胞癌，所以术前必须加以排除。

　　四、肝脏肿瘤

　　在肝移植的早期、肝癌是肝移植的主要适应征，所选择的往往是无法手术切除和的晚期肝癌病人。虽然肝癌病人肝移植术后早期效果良好，但由于术后处于免疫抑制状态，60%的病人在术后半年肿瘤就复发。综合欧洲7个肝移植中心的资料，发现肝癌病人肝移植后2年存活率只有9%-18%。/的资料表明，肝癌病人肝移植术后拵活率与肿瘤走私明显相关，如果肿瘤直径小于5cm,其1、3和5年存活率分别为77%、68%和68%，而肿瘤直径大于5cm时，其1、3和5年的存活率分别为51%、25%和25%^[18]。有一些因良性终末期肝病行肝移植的病，术中发现合并有小肝癌（称“意外癌”），有人报道这类病人的2年存活率可达88%。现在一般认为肿瘤直径小于5cm且合并严重肝硬化的病人是手术适应征。

　　肝纤维板层癌由于发展较慢，适合行肝移植手术，其2-5年的存活率比肝细胞癌高，但是远期存活率与肝细胞部相比无明显差异胆管癌肝移植术后的1年存活率只有36%左右，这与未行特殊治疗的病人的存活率无明显差异，因此，大部分肝移植中心将其作为肝移植的禁忌证。转移性肝癌由于术后复发率很高，应作为肝移植手术的禁忌证。

　　五、暴发性肝功能衰竭

　　暴发性肝功能衰竭（fulminant hepatic failure,FHF）是指病原来无肝脏疾病，突然发生大量肝细胞坏死或出现严重的肝功能损害，并在起病8周内出现肝错迷的一种综合征。慢性肝病伴急性发作而发生的急性肝功能衰竭不在此范畴。在我国855-90%的暴发性肝功能衰竭是由于急性重型肝炎所致在欧美情况也类似。药物中毒、Reye综合征也可以引起暴发性肝功能衰竭。在德国某些地区，食用毒蕈也是原因之一。也有部分暴发性肝功能衰竭原因不明。暴发性肝功能衰竭死亡率很高，大约在80%以上。

　　肝移植可以明显提高这类病人的生存率，换言之，肝移植将成为目前抢救这类病人的唯一有效的手段。由于这类病人的肝移植手术往往在紧急情况下进行，病情危重，有时不得不使用ABO血型不匹配的供肝，所以存活率不如其他病人^[19]。但有报道1年生存率查哨达80%^[20]。近年来，辅助性肝移植治疗本病也表现出了良好的前景。

　　六、其他

　　1．成人多囊肝病　成人多囊肝病是一种多囊肝伴肾、胰囊肿的显性遗传性疾病，肝囊肿源于门管区肝内胆管发育障碍而致囊状扩张，主要表现为腹痛和腹胀。只有当病人发生肝功能衰竭或肾功能衰竭时，才考虑行肝移植术，这时可采取肝肾联合移植。

　　2．原发性硬化性胆管炎　原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis ,PSC）是一种隐匿进展性疾病，主要表现为反复发作性胆管炎，进行性黄疸和晚期肝硬体统。大部分病人肝内外胆管系统同时受累，15%的病人仅为肝内胆管系统病变，但这不影响该病的临床病程^[21]。该病没有特殊治疗方法，是肝移植的良好适应症。如果在病人一般情况较好时行肝移植，其手术成功率可达95%，所以，一般主张在病人情况较好时即行肝移植手术^[22]。术前应进行ERCP及脱落细胞检查，以明确有无胆管癌的存在。5%的原发性硬化性胆管炎病人合并有溃疡性结肠炎^[23]。合并溃疡性结肠炎并不影响行肝移植手术。而且，术后的免疫抑制治疗有利于对溃疡性结肠炎的控制。如果没有出现急症情况，不主张在肝移植术前行胆管引流炎的控制。如果没有出现急症情况，不主张在肝移植术前行胆管引流术和其他结肠手术。由于术后有发生结肠癌或直肠癌的可能[24]，所以，此类病人术后每年均需行结肠镜检查。

　　3．胆管闭锁（biliary atresia）　先天性胆管闭锁是新生儿梗阻性黄疸最常见拜拜因。黄疸一般在出生后1-2周出现。亦可迟至3-4周，随着黄疸的加深，尿色似茶水，肝脏明显增大，且可出现腹部膨胀、腹水和腹部静脉曲张，多在6个月左右死于肝功能衰竭。在一些较大的儿童肝移植中心，胆管闭锁病人占所有肝移植病例的60%以上[25]。胆管闭锁病人行肝移植术后5年生存率可达68%-95%。

　　4．自身免疫性肝炎　本病是指病因不明，有明显自身免疫异常现象，血清中存在各种自身抗体而无HBV阳性标志的慢性活动性肝炎。可以用皮质激素和免疫抑制剂治疗，但多数不能彻底治愈，部分病人停药后可以复发，可因肝功能衰竭、食管静脉曲张出血、感染和肝性脑病而死亡，一旦出现这些症状，则应行肝移植术。

第四章　受体的术前评估和治疗

第一节　受体的术前评估

　　一旦决定对病人行肝移植手术并且没有明显的医学和心理学方面的禁忌证，那么就需要对病人作出更全面和详细的评估。主要包括、解剖、病因、感染、肿瘤、合并的疾病及各重要脏器的评估。

　　一、一般情况

　　测量受体的体重、身高和肝脏的大小是必要的，因为这决定着选择大小合适的供体肝脏。肝移植术后的排异反应与肾移植和心脏移植相比，发生率低，程度轻且容易治疗和逆转，所以组织配型一般只基于ABO血型相配。血清巨细胞病毒（CMV）抗体阴性的受体，最好接受CMV阴性的供体肝脏。CMV阳性的供体肝脏移植给VMV阴性的受体，术后CMV感染的机会明显增加。年龄本身不是肝移植主要考虑因素，过去曾把年龄大于50岁列为手术禁忌证，现在也有年龄大于70岁的病人移植成功的例子。

　　二、肝脏和胆管系统

　　对肝脏和胆管系统的评估主要是为了明确肝脏的原发病和排除恶性肿瘤的存在。由于肝脏原发病的不同，关系着肝移植手术前和术后的不同治疗方法，以及术后原发病的复发情况，所以术前明确原发病的诊断是重要的。

　　在血液学检查方面，下列检查应该常进行：①乙型肝炎病毒血清学标志，如HbsAg、HbsAb、HbeAg、HbeAb、HbcAb、以及HBV-DNA；②丙型肝炎病毒；HCV-Ab和HCV-RNA；③抗核抗体（ANA）；④抗线粒体抗体（AMA）；⑤抗平滑肌抗体（ASMA）；⑥EB病毒抗体；⑦巨细胞病毒（CMV）抗体；⑧甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）；⑨人类免疫缺陷病毒（HIV）。

　　对于Budd-Chiari综合征、酒精性肝硬化及其他原因不明的肝病病人，需要行肝脏活检病理检查。由于丙型肝炎病毒从感染至抗体产生之间有一较长的潜伏期，所以对于HCV-Ab阴性的病人，可对活检肝组织行PCR检查来明确有无丙型肝炎病毒感染。

　　许多肝硬化病人都合并有肝细胞癌，所以，每个病人必须接受B超、CT或MRI检查，以明确有无肝癌的存在。对发现实质性占位性病变的病人，必须在B超引导下行肝脏活检。直径小于5cm的原发性肝癌，如果没有远处转移，也不构成手术禁忌证^[1]。

　　硬化性胆管炎可能合并胆管癌，癌胚抗原（CEA）检查有助于明确诊断。必要时可以行逆行胰胆管造影（ERCP）及胆管脱落细胞检查。由于胆管癌病人肝移植术后复发率很高，一般被认为是手术禁忌证。^[2,3]

　　门静脉和肠膜静脉血栓不是肝移植手术的禁忌证，但是会给肝移植手术带来困难，所以，彩色多普勒超声检查门静脉和下腔静脉是必要的，它不但可以明确有无血栓存在，同时，也可以明确门静脉高压的诊断和门静脉、脾静脉的直径和血流方向^[4]。

　　有时需要行ERCP或经皮肝穿刺胆管造影（PTC）来明确胆管系统是否正常。

　　三、心血管系统

　　肝脏移植时，病人常会面临极大的血液动力学的改变^[5]，所以术前对受体的心血管系统作出评估是必要的，特别是对于年龄大于60岁的病人，以及有吸烟史、家族心脏病史、糖尿病和高血压的病人。

　　冠心病病人经冠状动脉搭桥术后，如果左心室收缩功能正常，也可以行肝移植手术。酒精性肝硬化病必须检测左心室功能以排除心肌病变，如果已有心肌病变，则不宜行肝移植手术。一些系统性疾病。如红斑狼疮、结节病、血色素沉着症，都需要进行详细的心脏检查。

　　心脏瓣膜病如果已引起肺动脉高压，则应视为禁忌证。

　　对于心电图有异常表现者，如左束支传导阻滞、左心室腬厚或ST-T段改变的病人，可行运动阶梯试验。心电图QT离散度的异常以及各异联之间QP间期的变异是心肌在复极化过程的异常反映，如果QP离散度达到90ms，说明心肌有严重的病变，术后容易发生心脏并发症^[6]。代谢性疾病往往合并有心肌的病变，所以对这类病人术前检查QT离散度也是必要的。

　　四、呼吸系统

　　大部分慢性肝病病人都存在不同程度的肺功能异常，大约有50%的无吸烟病人和75%有吸烟病史的病人存在肺弥散功能的损害^[7]。自身免疫性肝病和原发性淤胆型肝硬化常常伴有肺间质的纤维化。术前肺部疾病的存在会增加术后肺部并发症的发生率^[8]。

　　在肝移植术前，每个病人都应常规行肺功能检查，肺弥散功能有损害的病人，应行血气检查。如果动脉血氧分压低于10.67kPa(80mmHg)，吸纯氧不能纠正，则需行肺活检。对于原发性肺动脉高压的病人，则应行肺活检和心导管检查。

　　如果病人合并严重的进展性原发性肺病，肺功能不能纠正的，则不宜行肝移植手术。功能性肺部疾病（如哮喘）和继发于肝功能衰竭的肺功能不全（如肝肺综合征、腹水或肌消耗引起的呼吸困难）不影响肝移植术后的存活率。

　　五、肾功能

　　血肌酐是反映肾脏功能的一个灵敏的指标，如果血清肌酐大于30mg/L，手术死亡率明显升高^[9]。肝肾综合征在肝移植术后可以得到纠正，这时，血清肌酐升高并不影响术后存活率。但是必须排除肾脏本身的疾病。如果终末期肝病病人同时合并有严重的肾实质性疾病，则需行肝肾联合移植。

　　六、慢性感染性疾病

　　肝移植术前应常规行结核菌素试验，如果怀疑结核病时，应行骨髓、痰和腹水的结核菌培养。如果结核病处于活动期，术前必须进行至少3个月治疗，最好治疗1年以上。所有结核菌素试验阳性的病人（除由卡介苗所致外），不论有无活动性结核病，术后都需进行抗结核治疗。

　　化脓性感染是肝移植手术的绝对禁忌证。诸如骨髓炎、鼻窦炎、牙龈炎、褥疮、直肠周围的炎症和一切脓肿，在手术前必须彻底治愈。这包括抗生素的合理应用和必要的外科引流。

　　梅毒和淋病不是手术禁忌证，但手术前必须给予彻底的治疗。如果感染有HIV，不管是否已发展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），都被视为手术禁忌证[10,11]。

　　真菌感染也应在术前给予彻底治疗。

　　麻疹、流行性肋腺炎和风疹病毒的免疫学测定亦是必要的，如果抗体阴性，病人术前应该接种疫苗。乙型肝炎病毒表面抗原阴性的病人也应在术前接受免疫接种。同时，术前最好能应用脊髓灰质炎、白喉和破伤风的免疫增强剂。

　　七、血液系统

　　终末期肝病的病人，由于凝血Ⅱ因子、Ⅴ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子Ⅹ因子和纤维蛋白原合成减少，以及由于纤维蛋白溶酶抑制因子减少，导致纤维蛋白溶解作用增强，血小板数量减少和功能障碍，都会造成凝血功能的异常。在肝脏移植手术前，应常规行凝血酶原时间（PT），部分凝血活酶时间和血小板计数的检查。如果这些检查有异常，则需行更详细的检查，如Ⅴ因子和Ⅷ因子的会计师的测定。如果这种凝血功能异常在输各种凝血因子后可以得到纠正，那么也不影响肝移植手术的进行，而且，对大部分病人来说，肝移植术后，凝血功能的异常可以立即得到纠正。

　　八、胃肠道疾病

　　原发性硬化性胆管炎合并溃疡性结肠炎时，有发生结肠癌的危险，术前必须加以排除。另外，大便隐血试验阳性和年龄大于45岁的病人都应常规行结肠镜检查。

　　活动性消化性溃疡不是肝移植手术的禁忌证。直肠肛瘘在术前必须加以治疗。术后免疫抑制剂的使用是影响肝移植术后存活率的关键因素，而现有的免疫抑制剂均为脂溶性的，并需胰酶参加与吸收。所以有人把慢性胰腺炎和其他影响胃肠吸收功能的疾病列为相对禁忌证。大便脂肪含量测定D-木糖吸收试验可用来评估胃肠吸收功能。

　　九、既往腹部手术史

　　曾行门腔分流术的病人，由于粘连分离和外科暴露困难，可延长手术时间，增加出血的机会，因而会增加手术死亡率，但是不应视为肝移植术的障碍。门体分流术会增加术后胆管并发症的发生率，但总体死亡率并不增加[12]。右上腹部的其他手术也会增加肝移植手术的手术死亡率。

　　十、心理学和社会学

　　肝移植前应对病人和家属行心理和社会学的评估，以确保他们对手术危险及有关的一系列问题的充分理解和合作。同时，也应让他们明白在这段非常时期内，他们可以从哪些途径得到医疗和社会的支持。 <-- article end-->

肝癌肝移植指征选择及预防复发的措施 四川大学华西医院 严律南

　　肝癌作为肝移植的指征仍存争议。欧美国家早期曾热衷于肝癌肝移植，后期发现肝癌肝移植后复发率高，因而逐步摸索并制定了米兰标准；即单个肿瘤直径小于5cm，多发肿瘤不超过3个，且最大者直径小于3cm。按此标准选择肝癌病例，术后长期生存率与良性疾病肝移植相似。
　　我国学者近年认为，国内肝癌占全球的40％－50％，小肝癌（＜5cm）手术切除后5年生存率可达60％－70％，大肝癌亦可达30％－40％，手术效果优于欧美国家。若按米兰标准，在我国均可行肝切除，且5年生存率并不低于肝移植。因此，我国学者对大肝癌的肝移植进行了深入细致的探索，以图找到符合我国国情的肝癌肝移植标准。我院近5年来行肝癌肝移植57例，占全部肝移植的41.6％，其中不能手术切除的大肝癌，尚无远处转移者45例（78.9％。），术后1、2年生存率分别为87.45％及65.59％，最长已无瘤生存2年8个月。因此，我们初步认为，不能切除的大肝癌可作为我国肝移植指征，当然尚需进一步积累病例并进行长期随访观察。相信将来会探索出国内外学者公认的新标准。
　　近年我们在肝癌肝移植中采用了以下措施：（1）术前化疗，TACE等；（2）术中技术改进，包括先转流后游离肝脏，游离肝脏时尽量不挤压肿瘤等；（3）术中腹腔化疗药冲洗；（4）术后减少免疫抑制剂剂量等（5）术后根据肿瘤对化疗药物的敏惑性进行化疗。
　　我们认为不断探索一些围手术期防治肝癌复发的措施，有可能进一步提高肝癌肝移植长期生存率，同时探索出我国肝癌肝移植的评估标准及疗效。
    摘自《中华医学信息导报》