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　　本报记者 唐迎春 译

　　2006年3月13日，周一，上午8时，8个健康的年轻男子参加一个药物试验，这是德国一家小型的免疫制剂公司搞的药物试验。6个志愿者被安排注射药物，2个志愿者接受安慰剂。

　　6个志愿者是第一批注射TNG1412药物的人，TNG1412是一种人造的单克隆抗体，可刺激T淋巴细胞的产生和激活它的作用。制药公司希望，这种药物能使B细胞型慢性淋巴细胞性白血病患者，自身免疫系统疾病如多发性硬化症、风湿性关节炎患者受益。此前的药物临床试验，有对兔子和猴子的试验，动物试验的剂量是首批试药人剂量的500倍，试验报告显示，动物们没有任何中毒的迹象。

　　然而，在注射TNG1412后，6个志愿者身上多个器官出现了问题，他们被转到一个特别护理单元。4月5日，他们中的5个人出院了，另一个人看起来也没事儿。此前，该药物试验是经过有关部门批准的。英国官方组织正在调查这件事，初步报告已经出来了。药物试验对志愿者们严重的伤害逼得我们重新评估临床药物试验的安全性，尤其是对那些健康的试药人。

　　新药首次在人身上做试验的警示

　　每一种药物试验中，在临床试验一期，都必须首次在人身上试验。至今为止，很多药物试验都有很好的安全记录。特别要提到的是，这是通行的做法，药物试验都从小剂量开始，通常，剂量要少于对动物无毒，少于对人能产生作用所需要的剂量。当小剂量试验被持续评估后，再慢慢增加剂量。药物临床一期试验中，类似于TNG1412药物试验，有生命危险的中毒的后果倒是很少听说。为什么绝大多数药物试验能免于事故，我们怎么才能进一步增强药物试验的安全性？

　　人为的失误，譬如用药剂量、生产和管理方面的失误，通常都有严格的程序来预防。根据英国MHRA的初步调查，这些似乎不能解释这个药物产生的威胁生命的毒副作用是由药物本身引起的。

　　临床实验数据是保密的，而透明才能保障试药人安全

　　有时候，尽管研究者可能没有意识到，一期临床试验实际上不会试图去操纵特定的生物靶标。

　　我们不应该将试验者暴露于严重的被潜在利益操纵的试验之中。在药物研发中，问题变得越来越复杂，特别是新的生物制药公司小型化，没有大量的数据储存，而大的制药公司才有很多历史数据。然而，这些公司把早期的安全数据认为是他们自己的财富——他们的利益跟病人的安全一致。试药者正好也希望我们将他们的利益放在第一位，而研究者有道义阻止其他的试药人陷于本文前面提到的危险之中。

　　当我们考虑新药试验的安全性，设计针对新的生物靶标的新药试验方案时，我们怎样增进知识，使之既有利于研发者，又有利于规则制定者？

　　有一点必须要确保：临床试验前的药物数据必须要安全，且只有权威的主管机构才能接近（他们经常要处理秘密数据）。试验的注册和这些数据的存储对管理者是容易做到的（不用考虑下一步发展会作什么决定），这会增加未来试验的安全性。

　　试验的详细资料，包括一些至关重要的数据如剂量、药物管理的评估、计划的剂量、剂量的间隔、别的试药者是否接受了多倍的剂量，在英国的现行法律下，这些都是保密的。

　　英国MHRA现在决定公布上述试验的详情，包括当初的协议草案，草案把8个志愿者分成四组，每一组都接受日益增多的试验用药剂量，每一组有两个人接受安慰剂，其目的是很明显的。

　　然而，这次事故再次提出一个问题：药物试验是否应该在政府临床试验数据库中登记？问题的核心是，志愿者的临床试验详情应该是保密的，而安全性和道德准则只有通过公开的、透明的程序才能保证，试验和协议是被登记在公共数据库中的。

　　药物临床试验在流向第三世界国家，在那里，可能没有严格按要求来做，且目前的事故也多起来了，因此，药物试验的有关问题变得尤其紧迫。

　　强调绝大多数临床一期试验已经是安全的，这虽然重要，但是，确保从试验中获得的教训，以减少危险再现，这也是相当重要的。

　　（译自《新英格医学杂志》5月，作者是Alastair J.J. Wood和 Janet Darbyshire）

　　新药毒副作用有两大类

　　一类是，如肾损伤、白血球减少、心律不齐，或跟新药分子有关的皮疹。通过动物研究，得付出相当的努力来识别这些毒副作用。然而，我们还不完全明白药物潜在的毒性机制以及动物模型不可避免的局限，这就意味着，在临床前期的试验中，药物潜在的严重毒副作用没有被检测出来，这些药物就已经上市，特别是那些毒副作用很少发生或只发生在少数人群中的。

　　第二类是，毒副作用仅在生物靶标上产生作用。当一个目标首次被“药物化”，这些影响总是不为所知。很幸运，肾上腺素受体、组胺H2受体、血管紧缩素转化酶的首次在人身上试验全都进展顺利。这些靶标在药物实验之前，它们生物学的很多方面都不为所知。虽然还有跟新的分子有关的风险，同类新药紧接着就制造出来了。

　　当一种针对新的生物靶标的药物首次在人身上试验时，必须有诸多警示。这些警示包括：避免同时在多个志愿者身上试验，或试药人之间没有适度的时间间隔。首个课题中，小剂量药物的影响必须在足够的时间段内仔细监测，以便在另外的志愿者试药前，药物直接或随后的毒副作用都能被检测出来。、

　　任何试药人都只试一次药

　　我国临床一期试验基地将单独分开

　　新药一期临床试验是在健康人身上做，主要看安全性，从小剂量开始，逐渐递增，任何参加试药的人都只吃一次药，然后是下一批试药人，只要有不良反应，试验就停止。

　　一期临床不得拿儿童做试验。

　　二期临床试验，是在部分病人身上做，在个别基地完成，主要看疗效和药物有效性。

　　三期临床是扩大的多中心临床试验，短的要半年，长则几年。

　　本报讯 （记者唐迎春）对绝大多数人来说，新药临床试验是一个陌生且神秘的领域。中山大学药学院常务副院长黄民教授在接受记者采访时说，在广东，不存在一个专门的试药人群，任何试药人都只试一次药，按严格的程序操作，试药人的权益都是有充分的保障。他还透露，针对健康人做的一期临床试验基地将单独分开，以更加确保试药人的安全。以下，是黄教授关于新药试验的介绍：

　　“有人把一期临床试药人叫小白鼠，我不同意。新药要进入临床，必须要在人身上试验，在安全性方面已经有充分的考虑，尽量不使其受到任何伤害。国家食品与药品监督管理局非常严格，要求有详细的临床实验方案，获得专家委员会和伦理委员会的批准。在临床试验前，要跟健康的试药者签署知情同意书。在剂量上，要几十倍地低于动物试验中可能产生毒性的数据。”黄民说。

　　国外制药公司要想做临床二期、三期药物试验，首先要拿到我们国家食品与药品监督局的批文，找到药物试验基地专业组负责人，经专家委员会和伦理委员会批准，才可以二期临床试验。

　　跟一期临床一样，试药是完全知情同意的，要签知情同意书，对一些没有钱的慢性病人来说，药物免费提供，新药也许疗效会更好，他们也是愿意接受的。

　　如果是外国新药试验，这个药是什么药，从哪里来，包装盒上必须打上中文的“实验用药”，药品说明书也必须翻译成中文。

　　实验用药由研究者决定是放在病区还是医院药房，不管是病区还是药房存放实验用药，都有专人负责。试验用药的药物名称、数量、接收时间、剂型和剂量、批号、有效期，药物分发，用药开始及停止的时间，用法和用量等，都有严格的规定，试药人用药后的空包装和没有用过的药物全部要收回。

　　“新药研制非常艰难，我这里有一个统计数据。”黄民告诉记者，在试管里筛选3万个新药化合物分子，可有2000个化合物分子进入动物试验，有200个化合物分子进入一期临床试验，在一期临床中，至少有160个化合物被淘汰，只有40个新药化合物进入二期临床试验，12个化合物进入三期临床，可能有8个新药化合物批准上市，只有1个市场回报较好。

　　实际上，在一期临床试验中，药物淘汰率高达90%。

　　广东有17个药物试验基地，中山大学系统占了14个，每个基地都有自己的药物试验范围，由各个专业组负责，如肿瘤用药、呼吸系统用药、眼科用药、心血管用药。新药越来越多，基地不够用，后来广东又增加了几个基地。

　　由于一期临床试验要求高，新的基地论证去年开始，药物试验基地现在还是临床一期和二三期合在一起，以后，会分成新药“一期临床实验基地”和“临床实验基地”。

　　美国某制药商被指在1996年违反国际法，安排非洲脑部受感染的儿童服用未经批准的药物接受非法的临床实验，接受实验的儿童中有11人丧生。