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2006诺贝尔奖解读
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2006诺贝尔奖解读

 国庆期间,一年一度的诺贝尔奖终于揭晓:凭借发现RNA(核糖核酸)干扰机制,安德鲁·法尔和克雷格·梅洛于10月2日捧得生理学或医学奖;约翰·马瑟和乔治·斯穆特于3日摘走物理学奖,瑞典皇家科学院用这一奖项表彰他们发现了宇宙微波背景辐射的黑体形式和各向异性;4日,美国科学家罗杰·科恩伯格以他在“真核转录的分子基础”研究领域作出的贡献获得今年的诺贝尔化学奖。这些新鲜出炉的诺奖得主们,在夜间接到忽然响起的获奖通知电话时,无一例外的疑惑、惊讶、无比激动。他们为何会获奖?他们取得了哪些成就?
  
  化学奖解读:科恩伯格的步伐
  
  撰文/魏荣瑄
  
    世界之大,奇事迭出,但是父子两人在同一领域获得世界性殊荣的事却不多见。到目前为止,全世界有6对父子获得诺贝尔奖,美国科学家科恩伯格(Kornberg)父子就是其中一对,他们的得奖领域同为遗传学。这种殊荣看似偶然,但又并非偶然,分子遗传学就是这对父子共荣的纽带。
  
    2006年10月4日,瑞典皇家科学院宣布斯坦福大学医学院的罗杰·科恩伯格(Roger D.Kornberg)因基因转录方面的突出贡献而获得2006年度诺贝尔化学奖,而在49年前,他的父亲阿瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)因发现遗传信息如何从母细胞传给子细胞而获得1959年的诺贝尔医学奖。子承父业,一脉相传,父亲找到了遗传信息分子DNA复制自己所需的DNA聚合酶,儿子阐明了DNA如何按照自己的指令指导生物合成性状体的体现者蛋白质。父子俩在同一链条上接力,各自解决了遗传信息传递的关键一环。罗杰·科恩伯格在12岁时就到斯德哥尔摩分享父亲荣获诺贝尔医学奖的欢乐,这在他幼小的心灵中究竟种下了什么,人们无从知晓。但有一点是肯定的,当老科恩伯格在1967年首次成功合成具有生物活性的噬菌体PhiX174时,正在哈佛读书的小科恩伯格一定受到了不小的冲击和激励,在他此前两年(1965年)发表的《RNA聚合酶与DNA聚合酶对DNA模板的竞争》论文中,就已经体现了对生物学相当深入的见解。
  
    罗杰·科恩伯格于1947年诞生于美国密苏里州圣路易斯,现在是斯坦福大学Mrs. George A.Winzer首任医学教授。为了便于理解他的工作,这里不妨介绍一些分子遗传学的ABC。
  
    生物因细胞核的有无分为两大类,即原核生物和真核生物。原核生物的细胞没有界限分明的细胞核或真正的细胞核形态,只有原始的核区,故名原核细胞。具有原核细胞的生物就是原核生物,细菌和兰绿藻属于此类。真核生物细胞的细胞核同细胞质之间界限清晰,核的形态完整,所以这类细胞称作真核细胞。动物、植物、酵母、真菌就是具有这类细胞的生物,即真核生物。
   
    生命的全部遗传信息都记录在DNA上,DNA是生命真正的葵花宝典。但是,在绝大多数生物中,DNA都在细胞核内或核区深居简出,那么,它们如何去指挥或完成在细胞质中进行的生命活动呢?它们如何将自己的命令从细胞核中传达出来,又如何使得各种生命成分各司其职完成各种生物化学反应?它们如何指导生命赖以存在的蛋白质的合成?这些都是非常关键的生物学问题,不解决这些问题就不能回答生命是什么。发现DNA双螺旋模型的詹姆斯·沃森把这个过程简化为一个公式:DNA→RNA→蛋白质,这就是所谓的“中心法则”。这就是说,DNA指导蛋白质的合成是要以RNA为中介的。DNA先按自己的样子合成互补RNA,再由RNA合成蛋白质,也就是说,DNA的遗传信息需“转录”在RNA上才能得以表达。此外,DNA双螺旋分子有两条链,但是只有一条链被转录成单链的RNA,而转录成的RNA叫作信使RNA。事实上,真核生物的转录是一个非常复杂的过程,牵涉到合成RNA分子的酶、调节因子和机构等一系列问题。
  
    在这个难解的科学谜题里,罗杰·科恩伯格成为了研究真核生物转录的巨匠和先驱。他对转录的研究可以追溯到上世纪60年代,上面提到的他的处女作就涉及到RNA聚合酶对DNA模板的结合,可以认为这是他研究转录思想的胚胎。30多年来,他的研究集中在真核生物RNA合成处所染色质的结构和功能、RNA聚合酶Ⅱ及有关调节因子方面,他以真核生物酵母为材料,对转录过程的各个组分以及它们在转录中的作用和命运进行研究。
  
    瑞典皇家科学院诺贝尔奖评委会的新闻公报称:“他所作的基础性研究是关于储存在基因中的信息如何被拷贝、然后又转移至细胞制造蛋白质的场所……转录对所有生命都是必需的过程……如果转录停止,遗传信息就不能转移到机体的各个不同部分,各个部分就不能更新,生物在数日内便会死亡。这就是鹅膏蘑一类毒蘑中毒后发生的情况,因为这种毒素能终止转录过程。了解转录是如何进行的,在医学上也具有根本性重要意义,转录过程的紊乱会造成许多人类疾病,包括癌症、心脏病以及各种炎症。”此外,他的发现对于用干细胞进行疾病治疗也很重要,因为干细胞是能发育成各种类型、在不同器官具特殊功能的细胞,干细胞的发育能力也与转录过程的调节有关。
  
    公报还称:“科恩伯格最大的贡献是构建了描述真核生物转录机构整个活动的晶体图片,所有的图片都是2000年以后完成的。从这些图片我们可以看到,新RNA链是逐渐合成的,也可了解转录过程所需的其他一些分子的作用。这些图片非常详尽,可以分辨出各个分离的原子,这就使我们有可能了解转录及其被调节的机制。”
   
    获得诺贝尔奖的第二天,罗杰·科恩伯格在本年度匹兹堡大学Dickson医学奖颁奖演讲中作了题为“染色质和转录”的报告,对他的工作进行了概括。按照匹兹堡大学的见解,他最重要的突破是发现了核小体结构。核小体在细胞核内由DNA双螺旋和相连的组蛋白压缩而成,转录能否启动,与它同聚合酶和调节因子的结合状态有关。匹兹堡大学Dickson医学奖是医学界荣誉性很高的大奖,得奖者都是公认的在医学领域做出重大前瞻性贡献的科学家。
  
    对科恩伯格来说,真可谓金秋十月,福有双至,喜事临门。但是作为科学家,他可能不会陶醉于这些荣誉,而是在冷静的思考中又迈着急促的步伐筹划未来了,实际上他心中已在盘算如何在分子水平上对转录机构的结构、染色质的结构与功能、以及细胞核中DNA-蛋白质复合物在转录中的作用等问题进行更深入的探讨。
  
  
  物理学奖解读:寻找婴儿宇宙中的涟漪
  
  撰文/Finncarey
  
    2006年的诺贝尔物理学奖终于花落果熟了,美国时间10月3日凌晨,随着两个瑞典皇家科学院的来电响起,约翰·马瑟和乔治·斯穆特这两位宇宙学家双双失眠了。约翰·马瑟,美国宇航局(NASA)的科学家兼宇宙背景探测器项目(COBE)的负责人,因为他在1989年前后为COBE卫星上天而付出的努力,获得了今年诺贝尔物理学奖的一半奖金;另一半则给了他的同事和好友乔治·斯穆特,以奖励乔治在探测早期宇宙的各向异性现象上的杰出工作。可以毫不掩饰地说,今年的诺贝尔物理学奖充分肯定了现代宇宙学进入了精细测量的时代。
  
    要了解马瑟和斯穆特的工作,首先要从宇宙微波背景辐射(CMB)谈起,而CMB好像一本日记,让我们认识了宇宙在婴儿时期的成长过程。现代宇宙学的核心理论是大爆炸宇宙学标准模型,根据大爆炸理论,宇宙诞生于一个奇点。137亿年前,一次震古烁今的大爆炸把这个奇点炸开,宇宙开始膨胀,才诞生了今天我们居住的宇宙。初生的宇宙中,温度和物质的密度都极高,光子的运动总是被自由电子弹回,跑不了太远,整个宇宙一片混沌。随着时间的流逝,宇宙不断地膨胀、变冷,物质密度变得越来越稀疏,直到38万年前,带电离子和电子中和并冷却下来形成中性分子,光子也就被解放了出来。这一刻,光子把它们最后一次碰撞的绚丽保存了下来,真实地记录下了当时的全部细节。这些自由光子稳定地穿梭在宇宙中,形成了宇宙微波背景辐射(CMB)。早在上世纪30年代,宇宙学家们就预言了CMB的存在,但直到1965年,彭泽斯和威尔逊才发现了这种稳定的嘈杂信号,从而最终确定了这就是大爆炸宇宙学的关键证据—宇宙微波背景辐射。CMB的发现为宇宙学赢得了1978年的诺贝尔奖。
  
    要理解斯穆特所做的“早期宇宙的各向异性”的工作,可能更加复杂。首先,想象一下,在我们的宇宙中,大多数区域都是空无一物,但是零零散散地会有星系团、超星系团的存在,我们正好生活在其中的银河系的某个行星上,那么,为什么会有星系团以及它内部的星体物质出现呢?为什么我们今天能有机会在地球上探索宇宙的奥秘呢?这些问题让宇宙学家们相信:即使在极早期宇宙中,物质的分布也并不均匀,存在着各向异性的微小涨落。正是这些涨落在漫长的宇宙演化中长大成今天的大尺度结构,形成星系团、恒星,乃至今天我们居住的地球。
  
    理论的回答需要实验观测去支持,如何观测这些各向异性的涨落成了宇宙学家面前的一道难题,好在我们幸运地看到了CMB光谱—这些光谱高保真地记录了宇宙诞生38万年时的样子,我们就可以从中捕捉到涨落的微小遗迹。探测这些微小涨落的工作很不顺利,最初,由于宇宙学家还没有意识到暗物质的影响,把涨落的可能数值估大了100倍以上,使得大量观测得不到期望的结果,宇宙学几乎陷入了僵局。直至20世纪80年代中期,宇宙学家才正确地认识到这种涨落只有背景温度的10万分之一。
  
    约翰·马瑟于1970年在戈达德空间研究中心开始负责宇宙背景探测器项目的理论和设计工作,之后,他辗转到戈达德航天中心(GSFC)继续理论研究和工程设计,并在1000多名科学家和工作人员长达4年的共同努力下,最终确定了COBE卫星的发射。从提议到(卫星)发射共用了15年—1989年9月,COBE成功发射升天,并在进入轨道几分钟之后就发回了第一批照片。
  
    COBE卫星上装载了三个观测仪器:分散红外背景探测器(DIRBE)、微分微波辐射计(DMR)、远红外分光分度计(FIRAS),这三个仪器各司其职。DIRBE观测红外微波背景辐射;FIRAS用来观测和比较CMB光谱与黑体辐射谱的差异,以区别早期宇宙是否处于绝热状态,马瑟曾参与了这个项目的指导工作;DMR则探测CMB光谱中不同波段的各向异性行为,这个项目是乔治·斯穆特所负责的子项目。
  1990年,COBE卫星的数据就精确给出了微波背景辐射的当前温度是2.725开尔文,而且非常接近黑体辐射谱。到了1992年,斯穆特则向世界宣布,他发现了“涟波辐射”:宇宙微波背景辐射温差为十万分之几,这表明宇宙早期存在不均匀性,它导致了物质的形成。而
  上述这些,在观测宇宙学中都是里程碑式的成就。
  
    COBE之后,科学家们继续完成了后来的超新星测量(SNIa)、威尔金森微波背景各向异性探测器(WMAP)发射计划并发起2008年即将发射的Planck卫星计划。另外,尽管获奖者仅仅是COBE项目的总负责人约翰·马瑟和DMR子项目的负责人乔治·斯穆特,但仅仅参与COBE项目的设计和操作的科学家和工程师就数以千计,更别说之后的大量枯燥而乏味的数据分析以及理论指导,我们自然也就能理解约翰·马瑟在接受采访时的感言了:这一奖励是对COBE项目的所有人乃至整个宇宙学界的一次集体肯定。
  
  
  生理学或医学奖解读:“沉默”的惊喜
  
  撰文/冯友军 张会敏 高 福
  
    在世人瞩目的眼光中,瑞典卡罗林斯卡医学院于10月2日宣布,将2006年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家安德鲁·法尔(Andrew Z.Fire)和克雷格·梅洛(Craig C.Mello),以表彰他们在1998年发现了RNA干扰机制这一基因沉默研究领域的开创性工作。
  
    在2001年人类基因组测序完成时,因为可以准确描绘人类的遗传信息,揭示人类生命的奥秘,所以有人将人类基因组测序称为“21世纪科学发展史上的里程碑”、“生物学领域最重要的成就之一”,科学界认为在未来的一段时间内,将不会出现比人类基因组测序更为瞩目的技术。但是就在当年,根据安德鲁·法尔和克雷格·梅洛所阐释的RNA干扰机制,在哺乳动物中发现的因RNA干扰而导致的基因沉默现象则掀起了一场更大的风暴,而且在日后的几年中愈演愈烈。美国的《科学》杂志(Science)更是将RNA干扰称为“2002年最重大的突破”。因此,很多人都认为RNA干扰导致基因沉默的故事在若干年之后,获得这个科学界的最高奖项是必然之事。然而,速度之快出乎人们的意料!从发现到获奖仅用了短短8年时间,这在100多年的诺奖史上绝无先例,因此,两位获奖者在第一时间都没有相信这个消息。
  
    这,是“沉默”带来的惊喜。
  
    诺奖的首肯极大地表现了RNA干扰在医学领域开创性的意义和巨大的应用前景,正如颁奖委员会的评价:“他们发现了控制基因信息流通的基本机制,这一机制为控制基因信息提供了基础性的依据,解释了困惑这一领域研究者们许久的难题。”这两位科学家的发现“像在清晨突然打开窗帘,然后一切都一目了然了”。评委会的公报指出:“RNA干扰已被广泛用作研究基因功能的一种手段,并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾病的新疗法”。
  
    基因所携带遗传信息DNA的传递是通过信使RNA(mRNA)的分子携带进入细胞蛋白合成“工厂”而实现的,这就是经典的“中心法则”。简言之,就是DNA首先转录成RNA,RNA再翻译成蛋白质,蛋白质最后履行机体所需要的各项功能。这个演绎过程人们已经很清楚,但是如何将遗传信息DNA和功能的执行者蛋白质一一对应起来?
  
    如何更好的研究基因的功能?这些难题一直困扰着研究者们。
  早在1990年,美国和荷兰的两个转基因植物研究组为了加深矮牵牛花的紫色,添加过量的合成色素的基因拷贝进入细胞,结果事与愿违,不仅转入的基因未表达,花朵的颜色没有增加,而且自身的色素合成也减弱了,转基因的花儿完全退色,花瓣变成了白色。
  
    到1994年,科学家在真菌中也发现转录后的基因沉默现象。他们在野生型粗糙脉胞菌中转入某种胡萝卜素基因时,发现在部分实验中此种内源性基因的表达水平反而减弱。当时科学家们还不能很好的理解这样子的现象,直到1998年安德鲁·法尔和克雷格·梅洛才揭开了这一谜团。他们在线虫吸收双链RNA的实验中发现,双链RNA引发了特定基因RNA的降解,导致蛋白无法合成,不再执行基因的功能,出现基因沉默。他们将这一RNA介导的基因沉默过程称为RNA干扰。至此,关于基因沉默的机制终于被阐释清楚。
  
    天然的RNA干扰现象存在于植物、动物包括人类等真核生物的体内,在调控基因表达和预防病毒感染方面起着重要作用。RNA干扰的这一发现最重要的一个方面体现在法尔和梅洛发现了有效关闭基因表达的方法:通过导入对应的双链RNA,使得特定基因被“沉默”下来,再通过和基因正常表达的个体进行对比,便很容易得知该基因的功能。目前该技术已运用在胚胎发育、细胞凋亡、信号传导等生物过程中,对有影响的关键基因(比如衰老和肥胖基因)进行筛选。我们完全有理由相信随着基因功能注释的不断完善,RNA干扰的这一发现将会给人类带来更多的惊喜。
  
    同时RNA干扰也提供了一个治疗疾病的新途径。通过RNA干扰,基因就会沉默不起作用,如果把这个思路用于医疗,使致病的基因沉默下来,不就可以治好许多疾病吗?动物实验已证明,通过RNA干扰可以使导致血胆固醇升高的基因沉默,其他一些病毒性疾病、眼疾、心血管代谢性疾病等临床试验也正在进行中。RNA干扰的发现也为病毒性肝炎、艾滋病和肿瘤等人类顽疾的治疗指出了一条新的思路。
  
    随着多个物种基因组序列测定的完成,RNA干扰可以帮助人类更细致地了解物种繁衍过程中复杂的生理学过程,很多今天困扰人类的重要疾病可能在不久的将来就会有完整的解决办法。“沉默”带来的惊喜远不止是诺贝尔奖获得者头上的耀眼光环,它将给人类带来更多的希望。

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2006-11-19 7:38:52

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