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结直肠癌化疗的最新进展
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浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤中心 潘宏铭
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60%以上的结直肠癌患者有淋巴结或远处转移，化疗已成为结直肠癌综合治疗的重要手段之一。1989年、1990年Moertel CG等报道5FU/CF联合化疗能提高病人的生存期。1995年最终证实接受5FU/CF化疗的Ⅲ期手术切除结直肠癌病人的5年生存率比单独手术治疗者要高(60%和36%)，从而确立了化疗在结直肠癌治疗中的地位。
辅助化疗方案
化疗新方案
肿瘤控制时间(TDC,Time to Disease Control)
一、 辅助化疗方案
5-FU是治疗结直肠癌的最广泛应用的化疗药物，有效率一般为10%-20%左右，中位生存时间为6～8个月。甲酰四氢叶酸钙（LV，CF）对5-FU发挥生化调节作用。比较5-FU/LV及单用5-FU的疗效的Meta分析证明其有效率分别为23%及11%（P<0.001），但患者生存期无明显改善。所用LV的剂量大小不一，5项对照研究，共1614例，结果显示不同的5-FU剂量和给药计划并不影响疗效，大剂量LV并不优于低剂量。鉴于这些研究，Mayo医院的方案5-FU/LV已成为Dukes’C期结直肠癌的标准化疗方案，即5-FU 425 mg/m2，静注，第1～5天，LV每日20 mg/m2，静注，第1～5天，每4周重复，连用6周期。
尽管Dukes誄期结直肠癌术后辅助化疗的作用十分肯定，而Dukes誃期术后是否使用辅助化疗，II期结直肠癌术后是否常规使用化疗仍有争论。国际多中心B2结肠癌研究组（IMPACT B2）将1016例术后患者随机分成5FU/LV和单纯手术组，经Meta分析证实术后化疗组5年总生存率为82%，单纯手术组为80%，无显著性差异。但肿瘤分化低、邻近组织或器官受累、伴有穿孔者可考虑化疗。
二、 化疗新方案
结直肠癌术后吻合口或手术区域复发，只要病灶局限，依然可手术切除，其预后与根治术后的原发性结直肠癌相似。肝转移灶切除术可治愈一些病例，影响其预后的主要因素有①肿瘤>5cm；②无病生存期小于12个月；③肝转移灶>1个；④原发肿瘤累及淋巴结；⑤CEA>200 ng/ml。McArdle C等报道290例肝转移灶患者随机分成静脉化疗组和肝动脉灌注化疗组，方案为5FU/LV，中位生存期分别为13.4个月和14.7个月，2年生存率为23%和20%，两组无显著性差异。
联合化疗对复发性、转移性结直肠癌有效，5FU/LV是经典有效的一线治疗方案，能提高有效率，延长肿瘤进展时间(TTP)和总生存期。1990年代出现的对结直肠癌有效的新抗癌药有乐沙定®奥沙利铂，Oxaliplatin，OXA)、伊立替康(Irinotecan、CPT-11)、卡培他滨(Capecitabine)和Tumodex等，这些新药单用或与5-FU/CF联合化疗以期提高疗效，是ASCO讨论的热点。
1．乐沙定®loxatinTM(奥沙利铂，Oxaliplatin)是继顺铂和卡铂之后第三代铂类抗癌药，抗癌谱不完全相同。临床前研究表明，乐沙定®奥沙利铂)对结直肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有明显的抑制作用，Ⅰ期临床试验表明，乐沙定®(奥沙利铂)的剂量限制性毒性为急性暂时性感觉迟钝和可逆性累积性外周神经毒性，停止治疗数月后可以恢复。乐沙定®(奥沙利铂)在以130 mg/m2，每3周重复或85 mg/m2，每2周重复(持续2小时静滴)的推荐剂量给药时，无耳毒性、肾毒性，血液毒性轻微。Ⅱ期临床试验对晚期结直肠癌单药治疗曾接受过5-FU治疗或耐药和未接受过5-FU治疗的病人客观有效率分别为10%和20%。临床前研究表明，乐沙定®(奥沙利铂)与胸腺嘧啶合成酶抑制剂、顺铂或卡铂、CTP -11合用时有协同的细胞毒作用。de Gramont用5-FU/LV加与不加乐沙定®(奥沙利铂)双周疗法作为一线方案治疗420名既往未经治疗的晚期结直肠癌。与对照组相比，乐沙定®(奥沙利铂)联合5FU/LV组病人的中位无进展生存期显著延长(9.0 vs 6.2月；P=0.0003)，缓解率更高(50.7% vs 22.3%；P=0.0001）。中位生存期的改善还没有达到显著性差(16.2vs 14.7月，P＝0.12)，见表1。
表1. 乐沙定®(奥沙利铂)对进展期结肠癌的疗效
研究 评价指标 5-FU/LV 5-FU/LV/OXA P值
de Gramong RR(%) 22.3 50.7 0.0001
中位PFS 6.2 9.0 0.0003
中位OS(月) 14.7 16.2 0.12
Giacchetti RR(%) 16 53 <0.001
中位PFS 6.1 8.7 0.048
中位OS(月) 19.9 19.4 NS
在欧洲，乐沙定®(奥沙利铂)联合5-FU/LV已被批准作为结直肠癌的一线治疗。常用化疗方案即de Gramont方案(FOLFOX4)为：乐沙定®(奥沙利铂)85 mg/m2，静脉滴注(2小时)，第1日; LV 200 mg/m2天静脉滴注(2小时)，第1～2日；5FU 400 mg/m2静脉推注，第1～2日；5FU 600 mg/m2静脉持续滴注(22小时)第1～2日；每2周重复。
2．伊立替康（Irinotecan，CTP-11）是一种拓朴异构酶Ⅰ抑制剂，Ⅱ期临床研究结果显示对未经治疗的结直肠癌，有效率为20%左右，对5-FU耐药患者的有效率为15%～25%。CTP-11的毒副作用主要是中性粒细胞减少症和迟发性腹泻，严重程度与药物的葡糖醛酸转化程度及其代谢物SN-8的量有关。常用化疗方案为：CPT-11 180 mg/m2静滴，第1日；LV 500 mg 静脉滴注(2小时)，第1～2日；5-FU 400 mg/m2静推，第1～2日；5-FU 600 mg/m2静脉持续滴注(22小时)第1～2日,每2周重复。
Monton RF等报告了在北美进行的N9741和C89803试验的研究近况。在这两项临床试验中，因为CPT-11组出现了显著增多的死亡而被暂时中止入组新病人。N9741试验是在转移性结直肠癌的病人中进行的，由Saltz等提出的CPT-11+5FU/叶酸被用来与乐沙定®、5FU/叶酸方案及乐沙定®+CPT-11方案对照。C89803试验是针对切除的Ⅲ期结直肠癌的辅助治疗研究，5FU/叶酸方案被用来和CPT-11+5FU/叶酸方案对照。
在N9741中，CPT-11+5FU/叶酸组的14例死亡患者中，12例是由几个共同的原因导致了死亡：脱水（由于腹泻、恶心和呕吐）、中性粒细胞减少和败血症（单独或与休克合并）。14例死亡中的13例是发生在化疗的第一个六周内或刚满六周时。在C89803中，CPT-11+5FU/叶酸组的14例死亡中，包括肺栓塞（3例）、败血症（3例）、吸入性肺炎（3例）、心肌梗塞（1例）、脱水和中性粒细胞减少（1例）、脑血管意外（1例）、肠缺血、梗塞或两者皆有（1例），原因不明（1例）。基于以上数据，NCCTG和CALGB的安全监测小组建议停止在N9741和C89803试验中接收病人。并建议谨慎使用CPT-11+5-FU/叶酸治疗结直肠癌。
三、肿瘤控制时间(TDC,Time to Disease Control)
一和二线化疗能改善转移性结直肠癌的生存期，但一、二线化疗分别对生存期的影响终究有多大一直没有好的方法来评价。为此，法国de Gramont研究小组提出了Time to Disease Control的新概念，简称TDC，用TDC评价一、二、三线化疗方案对转移性结直肠癌患者生存率的影响。
TDC即从一线化疗实施的第一天至二线或三线化疗方案获得SD或RR（PR+CR）后到开始进展的时间。如二线和三线化疗首次评价时就发生进展（PD）则TDC等于一线化疗的PFS（Progression Free Survival）。Maindrault F等报道93例转移性结直肠癌患者，女性41例，男性52例，平均年龄61岁，PS 0～3，一线方案采用LV5FU（LV 40 mg/m2，iv，5-FU 400 mg/m2，iv，5-FU 2.4～3.6 g/m2，CIV×46h，每月给药2次）；二线方案为LV5FU+乐沙定®(奥沙利铂)100～130 mg/m2；三线方案为LV5FU+CPT-11 180 mg/m2。13例一线化疗后手术切除转移灶，复发10例。77%的患者一线化疗后因疾病进展继用二线乐沙定®(奥沙利铂)100～130mg/m2，66%患者接受三线方案。93例患者的平均生存期为26个月，多数病人能耐受一、二、三线连续化疗；乐沙定®(奥沙利铂)作为二线用药能提高PFS29周，而CPT-11作为三线用药也能提高PFS达10周（表2）。
表2. 肿瘤控制时间
化疗方案 RR(%) SD+NE(%) TDC中位数（月）
一线 41 40 9.7=PFS
二线 30 39 16.3
三线 5 31 18.6
TDC概念的推出有利于临床医师确切评价各线化疗的作用，但各线化疗对转移性结直肠癌的作用终究有多大，TDC能否用于其他肿瘤的评价，仍有待多中心随机研究进一步证实一、二、三线化疗方案及其最佳组合。
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浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤中心 潘宏铭
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60%以上的结直肠癌患者有淋巴结或远处转移，化疗已成为结直肠癌综合治疗的重要手段之一。1989年、1990年Moertel CG等报道5FU/CF联合化疗能提高病人的生存期。1995年最终证实接受5FU/CF化疗的Ⅲ期手术切除结直肠癌病人的5年生存率比单独手术治疗者要高(60%和36%)，从而确立了化疗在结直肠癌治疗中的地位。
辅助化疗方案
化疗新方案
肿瘤控制时间(TDC,Time to Disease Control)
一、 辅助化疗方案
5-FU是治疗结直肠癌的最广泛应用的化疗药物，有效率一般为10%-20%左右，中位生存时间为6～8个月。甲酰四氢叶酸钙（LV，CF）对5-FU发挥生化调节作用。比较5-FU/LV及单用5-FU的疗效的Meta分析证明其有效率分别为23%及11%（P<0.001），但患者生存期无明显改善。所用LV的剂量大小不一，5项对照研究，共1614例，结果显示不同的5-FU剂量和给药计划并不影响疗效，大剂量LV并不优于低剂量。鉴于这些研究，Mayo医院的方案5-FU/LV已成为Dukes’C期结直肠癌的标准化疗方案，即5-FU 425 mg/m2，静注，第1～5天，LV每日20 mg/m2，静注，第1～5天，每4周重复，连用6周期。
尽管Dukes誄期结直肠癌术后辅助化疗的作用十分肯定，而Dukes誃期术后是否使用辅助化疗，II期结直肠癌术后是否常规使用化疗仍有争论。国际多中心B2结肠癌研究组（IMPACT B2）将1016例术后患者随机分成5FU/LV和单纯手术组，经Meta分析证实术后化疗组5年总生存率为82%，单纯手术组为80%，无显著性差异。但肿瘤分化低、邻近组织或器官受累、伴有穿孔者可考虑化疗。
二、 化疗新方案
结直肠癌术后吻合口或手术区域复发，只要病灶局限，依然可手术切除，其预后与根治术后的原发性结直肠癌相似。肝转移灶切除术可治愈一些病例，影响其预后的主要因素有①肿瘤>5cm；②无病生存期小于12个月；③肝转移灶>1个；④原发肿瘤累及淋巴结；⑤CEA>200 ng/ml。McArdle C等报道290例肝转移灶患者随机分成静脉化疗组和肝动脉灌注化疗组，方案为5FU/LV，中位生存期分别为13.4个月和14.7个月，2年生存率为23%和20%，两组无显著性差异。
联合化疗对复发性、转移性结直肠癌有效，5FU/LV是经典有效的一线治疗方案，能提高有效率，延长肿瘤进展时间(TTP)和总生存期。1990年代出现的对结直肠癌有效的新抗癌药有乐沙定®奥沙利铂，Oxaliplatin，OXA)、伊立替康(Irinotecan、CPT-11)、卡培他滨(Capecitabine)和Tumodex等，这些新药单用或与5-FU/CF联合化疗以期提高疗效，是ASCO讨论的热点。
1．乐沙定®loxatinTM(奥沙利铂，Oxaliplatin)是继顺铂和卡铂之后第三代铂类抗癌药，抗癌谱不完全相同。临床前研究表明，乐沙定®奥沙利铂)对结直肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有明显的抑制作用，Ⅰ期临床试验表明，乐沙定®(奥沙利铂)的剂量限制性毒性为急性暂时性感觉迟钝和可逆性累积性外周神经毒性，停止治疗数月后可以恢复。乐沙定®(奥沙利铂)在以130 mg/m2，每3周重复或85 mg/m2，每2周重复(持续2小时静滴)的推荐剂量给药时，无耳毒性、肾毒性，血液毒性轻微。Ⅱ期临床试验对晚期结直肠癌单药治疗曾接受过5-FU治疗或耐药和未接受过5-FU治疗的病人客观有效率分别为10%和20%。临床前研究表明，乐沙定®(奥沙利铂)与胸腺嘧啶合成酶抑制剂、顺铂或卡铂、CTP -11合用时有协同的细胞毒作用。de Gramont用5-FU/LV加与不加乐沙定®(奥沙利铂)双周疗法作为一线方案治疗420名既往未经治疗的晚期结直肠癌。与对照组相比，乐沙定®(奥沙利铂)联合5FU/LV组病人的中位无进展生存期显著延长(9.0 vs 6.2月；P=0.0003)，缓解率更高(50.7% vs 22.3%；P=0.0001）。中位生存期的改善还没有达到显著性差(16.2vs 14.7月，P＝0.12)，见表1。
表1. 乐沙定®(奥沙利铂)对进展期结肠癌的疗效
研究 评价指标 5-FU/LV 5-FU/LV/OXA P值
de Gramong RR(%) 22.3 50.7 0.0001
中位PFS 6.2 9.0 0.0003
中位OS(月) 14.7 16.2 0.12
Giacchetti RR(%) 16 53 <0.001
中位PFS 6.1 8.7 0.048
中位OS(月) 19.9 19.4 NS
在欧洲，乐沙定®(奥沙利铂)联合5-FU/LV已被批准作为结直肠癌的一线治疗。常用化疗方案即de Gramont方案(FOLFOX4)为：乐沙定®(奥沙利铂)85 mg/m2，静脉滴注(2小时)，第1日; LV 200 mg/m2天静脉滴注(2小时)，第1～2日；5FU 400 mg/m2静脉推注，第1～2日；5FU 600 mg/m2静脉持续滴注(22小时)第1～2日；每2周重复。
2．伊立替康（Irinotecan，CTP-11）是一种拓朴异构酶Ⅰ抑制剂，Ⅱ期临床研究结果显示对未经治疗的结直肠癌，有效率为20%左右，对5-FU耐药患者的有效率为15%～25%。CTP-11的毒副作用主要是中性粒细胞减少症和迟发性腹泻，严重程度与药物的葡糖醛酸转化程度及其代谢物SN-8的量有关。常用化疗方案为：CPT-11 180 mg/m2静滴，第1日；LV 500 mg 静脉滴注(2小时)，第1～2日；5-FU 400 mg/m2静推，第1～2日；5-FU 600 mg/m2静脉持续滴注(22小时)第1～2日,每2周重复。
Monton RF等报告了在北美进行的N9741和C89803试验的研究近况。在这两项临床试验中，因为CPT-11组出现了显著增多的死亡而被暂时中止入组新病人。N9741试验是在转移性结直肠癌的病人中进行的，由Saltz等提出的CPT-11+5FU/叶酸被用来与乐沙定®、5FU/叶酸方案及乐沙定®+CPT-11方案对照。C89803试验是针对切除的Ⅲ期结直肠癌的辅助治疗研究，5FU/叶酸方案被用来和CPT-11+5FU/叶酸方案对照。
在N9741中，CPT-11+5FU/叶酸组的14例死亡患者中，12例是由几个共同的原因导致了死亡：脱水（由于腹泻、恶心和呕吐）、中性粒细胞减少和败血症（单独或与休克合并）。14例死亡中的13例是发生在化疗的第一个六周内或刚满六周时。在C89803中，CPT-11+5FU/叶酸组的14例死亡中，包括肺栓塞（3例）、败血症（3例）、吸入性肺炎（3例）、心肌梗塞（1例）、脱水和中性粒细胞减少（1例）、脑血管意外（1例）、肠缺血、梗塞或两者皆有（1例），原因不明（1例）。基于以上数据，NCCTG和CALGB的安全监测小组建议停止在N9741和C89803试验中接收病人。并建议谨慎使用CPT-11+5-FU/叶酸治疗结直肠癌。
三、肿瘤控制时间(TDC,Time to Disease Control)
一和二线化疗能改善转移性结直肠癌的生存期，但一、二线化疗分别对生存期的影响终究有多大一直没有好的方法来评价。为此，法国de Gramont研究小组提出了Time to Disease Control的新概念，简称TDC，用TDC评价一、二、三线化疗方案对转移性结直肠癌患者生存率的影响。
TDC即从一线化疗实施的第一天至二线或三线化疗方案获得SD或RR（PR+CR）后到开始进展的时间。如二线和三线化疗首次评价时就发生进展（PD）则TDC等于一线化疗的PFS（Progression Free Survival）。Maindrault F等报道93例转移性结直肠癌患者，女性41例，男性52例，平均年龄61岁，PS 0～3，一线方案采用LV5FU（LV 40 mg/m2，iv，5-FU 400 mg/m2，iv，5-FU 2.4～3.6 g/m2，CIV×46h，每月给药2次）；二线方案为LV5FU+乐沙定®(奥沙利铂)100～130 mg/m2；三线方案为LV5FU+CPT-11 180 mg/m2。13例一线化疗后手术切除转移灶，复发10例。77%的患者一线化疗后因疾病进展继用二线乐沙定®(奥沙利铂)100～130mg/m2，66%患者接受三线方案。93例患者的平均生存期为26个月，多数病人能耐受一、二、三线连续化疗；乐沙定®(奥沙利铂)作为二线用药能提高PFS29周，而CPT-11作为三线用药也能提高PFS达10周（表2）。
表2. 肿瘤控制时间
化疗方案 RR(%) SD+NE(%) TDC中位数（月）
一线 41 40 9.7=PFS
二线 30 39 16.3
三线 5 31 18.6
TDC概念的推出有利于临床医师确切评价各线化疗的作用，但各线化疗对转移性结直肠癌的作用终究有多大，TDC能否用于其他肿瘤的评价，仍有待多中心随机研究进一步证实一、二、三线化疗方案及其最佳组合。
