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肿瘤研究的现状和未来 [转帖]
zhang
帅哥哟,离线,有人找我吗?
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肿瘤研究的现状和未来 [转帖]
肿瘤研究的现状和未来
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北京军事医学科学院307医院肿瘤中心
美国City of Hope国家医学中心访问学者
江泽飞
军事医学科学院307医院肿瘤中心 宋三泰  
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江泽飞简历:军事医学科学院307医院肿瘤中心副主任医师, 乳癌科副主任, 美国City of Hope国家医学中心访问学者。从事肿瘤内科临床及基础研究工作10余年,专业重点乳腺癌临床研究,先后在国内外学术杂志发表论文60余篇,多次参与国际协作抗癌新药临床研究,出席国际学术会议。1999年至今在美国City of Hope国家医学中心从事癌症相关基因的研究。论文ATM Gene Mutations in Breast Cancer: A Case-Control Study 参加2001年ASCO会议交流。
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ASCO第37届年会大会交流的主要内容有各种肿瘤新的诊断治疗方法、新作用机制的抗癌药物设计、抗癌新药临床试验、人类基因组计划与肿瘤研究、癌症基因治疗的现状和未来、DNA修复与肿瘤的关系、肿瘤研究50年历史回顾以及医生与癌症患者交流技巧等专题。
本文重点介绍:
新药临床试验
后基因组时代肿瘤学研究
癌症预防
新药临床试验  返回
20世纪90年代, 以紫杉类(紫杉醇/泰索帝)、Gemcitabine、去甲长春花碱和拓扑异构酶I抑制剂(Topotecan/Irinotecan)为代表的化疗新药相继问世, 使化疗效果有了显著提高。而对于癌症患者来讲,最好的治疗就是不断有机会参加抗癌新药的临床试验。
目前有400多种抗癌新药正在进行临床试验。在美国,一个抗癌新药从开始研制到批准上市往往需要10年左右的时间, 要完成1,000到3,000例病人的临床试验, 总共耗资2亿至5亿美元。本届会议讨论了新药临床试验的问题, 内容包括是否可以及如何缩短和简化临床试验。 比如是否所有的新药临床试验,都需要用目前作为“金标准”的病人生存期来作为疗效观察终点(Endpoint), 其他指标, 如治疗至病情进展的时间(TTP)、血清学或尿液指标、酶活性抑制程度和基因表达的改变等, 是否也可以作为观察终点来评价某些新药的疗效。
FDA肿瘤部主任 Richard Pazdar博士举了针对慢性粒细胞性白血病(CML)的分子靶向治疗新药STI-571的例子。由于I/II期临床研究结果显示,STI-571有非常好的治疗效果和良好的耐受性,FDA在很短的时间内审查了有关资料,2001年5月破天荒地在III期临床进行的同时批准STI-571上市。因此,Richard Pazdar指出一个好的药物加上好的临床治疗结果,就有可能很快获得FDA的批准。
后基因组时代肿瘤学研究  返回
2001年2月,《Science》和《Nature》同时发表人类基因组草图。本届会议的另一主题就是人类基因组计划和癌症研究的未来, 美国国立癌症研究院(NCI)主席Richard Klausner教授在开幕式上欢迎ASCO所有成员进入肿瘤研究的后基因时代,并且指出人类基因组计划将改变医学, 但影响最大的是肿瘤研究。
肿瘤研究进入后基因时代, 我们可以在分子水平揭示肿瘤发生发展的原因,探讨抗肿瘤药物作用的分子机制,根据病人的基因学特征决定个体化治疗,预测治疗效果和不良反应。
癌相关基因的研究是本届大会讨论的热门话题之一。癌相关基因按功能可以分为原癌基因、抑癌基因以及DNA损伤和修复相关基因三大类。DNA损伤和修复相关基因, 本身并不控制细胞的生死,但如果细胞内的DNA受到射线、化学物质和其他基因毒性因素的损伤后,修复相关的基因会被激活,发生一系列的细胞反应,使细胞周期滞留以便修复基因完成纠错,不能修复时则引发细胞凋亡,正常细胞在受到外界损伤时,如果修复机制不全,细胞突变不断积累,最终会发生癌变。但对于癌细胞来讲,在受到放疗、化疗和生物治疗后,癌细胞如果修复能力过强,就意味对治疗耐受。所以,DNA修复基因的研究成为目前肿瘤研究的一个热点。
作者目前在美国从事的工作之一就是研究ATM基因与乳腺癌的关系。ATM是DNA损伤和修复路径中的一个重要基因, 与细胞信号转导有关。ATM基因突变与放射敏感性有关,且可能与某些乳腺癌发生有关。目前国际上ATM基因与乳腺癌关系的研究刚开始,且因为该基因有66个外显子、编译3056个氨基酸,完成全段基因的检查和相关研究较困难。我们采用改良的SSCP-PCR法,大大提高了检测效率和敏感性,对照研究乳腺癌患者和健康妇女的基因组DNA,可探讨ATM基因突变与乳腺癌的关系。
后基因组时代分子肿瘤学研究可以分为:
1. 分子表达(Molecular Profiling)
DNA芯片技术可以同时检测5,000个基因的表达, 将肿瘤分类从传统的按器官分类带入按分子靶点的分类。
2. 分子监测
分子水平的检测,可使肿瘤分期更为精确。分子生物学技术不但可以检测骨髓和区域淋巴结的肿瘤微小病灶,还可以检测到外周血中肿瘤细胞所释放的DNA和RNA,更好地监测疗效、评估预后。
3. 分子靶向治疗
随着对肿瘤分子生物学行为的不断深入了解,癌症分子水平治疗的研究也取得很大进展。癌症基因治疗的靶点有: 原癌基因和抑癌基因、细胞受体、信号传导、抗血管生成、T淋巴细胞、树突状细胞、自杀基因和造血干细胞等等。
腺病毒转染p53基因治疗 p53为靶点的肿瘤基因治疗一直是研究的热点。临床前研究表明,腺病毒转染p53基因,能抑制小鼠肿瘤生长,诱导肿瘤细胞凋亡,与化疗药顺铂合用能增效,而且不影响成纤维细胞的生长。目前进行的II、III期临床试验结果显示,腺病毒转染p53基因对肺癌和头颈癌有抗瘤活性。
Ritaxan 一种针对恶性细胞的CD20的单克隆抗体,用于治疗低度恶性、CD20阳性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤。多中心临床研究结果显示,客观缓解率可达48%,中位缓解期11.6个月,而且毒性很低。目前全美有超过38,000名病人接受此药治疗。
Herceptin 曾是轰动一时的新闻主角。Her-2/neu高表达的肿瘤细胞对化疗耐受,病人预后差,而Herceptin针对癌细胞的Her-2/neu选择性抑制肿瘤细胞生长。对化疗耐受的复发转移乳腺癌一线治疗缓解率为38%,且明显延长患者生存期,与阿霉素、紫杉醇等化疗药合用可以明显提高疗效。目前正在进行有关Herceptin用于乳腺癌术后辅助治疗、Herceptin治疗其他Her-2/neu高表达的恶性肿瘤(如前列腺癌、卵巢癌和肺癌等)、Herceptin与其他化疗药物协同作用的临床研究。
STI-571 2001年ASCO大会的重要新闻,是针对肿瘤信号传导的分子靶向治疗的成功范例。BCR-ABL 酪氨酸激酶是慢性粒细胞性白血病(CML)发病机制中,费城(Ph)染色体异常的关键环节,而Norvatis公司研制的STI-571能特异性地与BCR-ABL基因的ATP位点结合,抑制该酶的活性,阻断肿瘤细胞的信号转导,选择性抑制肿瘤细胞生长,而不影响正常细胞的功能。在临床I期研究中,每天一次口服用药,剂量从25 mg逐渐增加到1000 mg, 没有发现剂量限制毒性。更令人鼓舞的结果是,在300 mg-1000 mg的剂量组,54例既往干扰素治疗无效的CML慢性期患者均获血液学缓解,有效率100%,且98%(53例)达完全缓解;其中53%(29例)还是细胞遗传学缓解。随后的II期临床研究显示,在CML的细胞危象期也有59%的有效率,对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%,其中CR率55%。目前有5,000例患者正在接受该药的II/III期临床试验,但鉴于该药的高效低毒,FDA受理申报材料后仅用9周的时间就批准了STI-571上市。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 EGFR(erbB)家族有四类受体,分别为:EGFR(ErbB-1或Her-1)、ErbB-2(Her-2/neu)、ErbB-3(Her-3)、ErbB-4(Her-4)。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差、病人预后不佳。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关,EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号,激活细胞内的某些基因表达,加速细胞分化,释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长,目前以EGFR为靶点的治疗药物有:小分子的TK抑制剂(ZD 1839)、单克隆抗体(IMC-225)和反义寡核苷酸。有关ZD 1839和IMC-225的临床试验结果显示,单用治疗恶性肿瘤有效,和放、化疗合用有协同作用,目前正在进行进一步的临床研究。
血管生成因子抑制剂 目前临床研究较多的有内皮抑素(Endostatin)、血管抑素(Angiostatin)、基底膜金属蛋白酶(MMP)抑制剂和其他抗VEGF的药物。
此类药物临床前研究显示,能有效抑制血管生成、而且毒性低、给药方便、有放化疗增效作用。但随后进行的临床试验结果并不理想,普遍存在的问题是,此类药物与细胞毒药物相比起效较慢,往往需要几个月时间;而且很难看到明显的肿瘤缩小, 所以用评价细胞毒抗癌药的标准很难看到疗效。临床上定量检测肿瘤血管生长因子水平又很困难。会议有专题讨论有关目前该领域研究存在的问题,有采用彩色超声、核磁共振、CT和PET来评价治疗前后血管生成的改变, 以及基因表达改变来作为评价指标的报告。与会专家认为,尽管目前临床研究遇到困难,但血管生成因子抑制剂治疗肿瘤还是一个值得研究的领域。
癌症预防  返回
尽管抗癌新药不断问世, 但癌症依然是威胁人类健康的主要疾病。2000年美国人死亡原因中癌症占23.3%,列第二位。最新统计结果显示,美国男性癌症发病率前三位依次为: 前列腺癌、肺癌、结肠癌;死亡率依次为: 肺癌、前列腺癌、结肠癌。女性癌症发病率前三位依次为: 乳腺癌、肺癌、结肠癌;死亡率依次为: 肺癌、乳腺癌、结肠癌。所幸的是, 除了女性肺癌死亡率至今仍在上升外,大多数癌症的死亡率已经开始下降。
癌症死亡率下降,一方面是因为新的药物和治疗手段广泛应用。另一方面则是癌症预防工作卓有成效,包括限制吸烟使得吸烟人口明显减少, 提倡健康饮食(减少脂肪摄入和增加食物纤维), 以及癌症的早期普查和早期诊断。在控制癌症方面, 过去的50年中有代表性的成绩有:1. 癌症普查, 包括乳房摄影、宫颈涂片、结肠镜;2. 乙肝疫苗减少肝癌;3. 三苯氧胺预防乳腺癌;4. Cox-2抑制剂预防结肠癌。
但由于不少癌症的发病率还在上升,且长期生存患者越来越多,使得癌症不仅仅是一个很大的健康问题,而且还是很大的社会问题。目前美国共有800多万癌症患者, 2000年度癌症造成的经济损失高达1,800亿美元, 同年联邦政府投入癌症研究的经费也高达37亿美元。预计2001年会有120万美国人罹患癌症, 56万死于癌症, 而1/3的美国人在一生中可能会患癌症。
那么,在新的世纪, 如何有效控制癌症呢?
1. 社会大众和政府的重视与投入 要有更广泛的限制吸烟措施,更广泛的癌症控制计划,癌症普查方面更多的医疗保险,全民重视癌症预防计划。
2. 人口老龄化给控制癌症带来新的课题 预计到2080年,美国男性人均寿命会由1996年的72.6岁增至79.2岁;女性人均寿命则由79.3增至84.5岁。届时美国65岁以上老人将由现在的3,400万,增到8,700万。专家预测,2005年美国的癌症将超过心脏病,成为首位的死亡原因。
3. 电脑和信息产业的发展给控制癌症提供有利的支持 电脑科技飞速发展,将来可以用来处理所有的临床资料。而且微处理器、微型机、无线通讯、电脑网络使多媒体通讯得以普及,远程医学可以用于医疗诊治,还可以用于癌症等疾病的预测和预防。
4. 遗传学和人类基因组计划的研究,使得分子肿瘤学迅速发展 人们可以利用分子技术开发新的诊断手段,筛选患病风险,设计更有效、更安全的个体特异性分子药物用于癌症的防治。
5. 其他新兴技术的发展,也将大大带动肿瘤研究 纳米技术的应用使得分子制造和修理,电脑控制的分子设备,以及通过改变遗传基因对疾病易感性、细胞内修复和人工免疫系统成为可能,这些领域的技术进步必将给肿瘤研究带来革命性突破。
二十一世纪肿瘤研究的方向是从目前以治疗为主,走向防治结合、预防为主。无论是从宏观的社会经济学、卫生经济学,还是具体到每一种疾病,预防胜于治疗。在新的世纪,人类有望战胜癌症。要完成这一巨大的工程,一方面需要政府和大众的大力支持和投入,另一方面需要利用更多更先进的科学技术,使得后基因组时代肿瘤学的研究在分子诊断、靶向治疗和分子预防方面有不断突破,最终造福人类。
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2002-7-2 6:47:00

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