原发性肝癌中西医治疗进展及中药抗病机理 李杰
原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一，由于其发病隐匿、进展迅速、治疗难度大、生存期短，被称为“癌中之王”[1]。肝癌属于肝脏上皮性恶性肿瘤中的一类。主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝细胞及胆管混合癌三种细胞类型。在我国原发性肝癌90%以上为肝细胞癌，肝内胆管癌、肝细胞及胆管混合癌约各占不到5%。
肝癌高发于东亚、东南亚、东非、中非和南非等地区，其中发病率较高的的国家有莫桑比克、南非、马来西亚、印尼、中国、日本等。1985年全球31.5万肝癌病人中有13.8万发生在中国，占43.7%。在我国，根据1997年的报道，27省市1990-1992年抽样地区居民恶性肿瘤死亡率分析，肝癌死亡率占恶性肿瘤的第2位，在男性次于胃癌，在女性次于胃癌和食管癌占第3位。肝癌死亡率为20.37/10万，男性为29.01/10万，女性为11.21/10万。我国肝癌高发于江苏、福建、广东、广西等东南沿海地区的江、河、海口与岛屿。如著名的高发区江苏启东、广东顺德、广西扶绥等，其死亡率达30/10万以上。
目前，肝癌治疗仍以手术切除为首选治疗方案，并且疗效最佳[3]，但患者就诊时多已是中晚期，获得手术切除的机会仅占20～30%[4]，绝大多数失去了手术机会，对于手术切除的患者，术后5年复发率仍高达53.1～79.7%[5－7]，严重影响了肝癌患者的远期生存率。近年来，肝动脉导管介入[8～9]、无水酒精注射[10]、冷冻治疗[11]、电化学治疗[12－13]等方法的兴起，不同程度取得了缓解症状、缩小瘤体的治疗效果[14]，但由于肝脏血液供应丰富、侧支循环极易形成，治疗后癌细胞不能全部死亡，复发率高、远期效果不佳[15] 。此外，部分肝癌患者因肝功能异常、食管静脉严重曲张、白细胞、血小板计数过低等原因，已难能耐受上述治疗。
经过多年的临床实践表明中医药是治疗肝癌的重要手段之一，不但能够缓解症状、提高生存质量，副反应小，而且可以抑制和延缓肿瘤生长，配合放、化疗并可起到增效减毒作用[16]。实验研究显示中医药治疗肝癌的作用可以从提高机体的免疫功能、诱导细胞凋亡等方面发挥作用。
一、肝癌的中西医治疗
目前，肝癌的治疗强调综合治疗，中医药是一个重要的组成部分已为广大医学工作者所公认。中医中药以整体观念根据患者的全身特点辩证论治，具有改善临床症状、缩小或稳定瘤体的作用，并无毒副反应。主要适用于临床肝硬化明显，而肝癌结节较小并弥漫全肝者，尤其对于肿块具有完整包膜的肝癌效果较好。肝硬化明显而肿瘤甚大者亦可应用中药，但疗效较差。肝功能明显损害的肝癌患者，可先用中医中药改善，以后再用其他治疗。具体的讲中医药在肝癌治疗中主要体现在以下几个方面：
1.1 配合手术、放射、化学药物等治疗：
手术之后辨证应用中药，可以使患者尽快恢复体质。介入化疗期间应用中药可以减轻化疗的毒副作用，保护肝功能，巩固化疗疗效。林钧华等对58例肝癌进行了91例次介入治疗，其中70例次进行碘化油栓塞，中西医组在术前1周起即用健脾理气中药，每日2剂，基本方：党参、茯苓、八月扎、各20克，白术15克，川朴、半夏、陈皮各10克，山楂、六曲各30克。结果显示：中西医组在减轻肝癌介入栓塞后发热、腹痛、恶心、呕吐等方面优于西药组[17]。
张士友等采用肝动脉灌注化疗加栓塞结合中药制剂AC-III注射液进行中西医结合治疗。治疗结果肿瘤总缩小率为86.7%，NK细胞活性和IL-2水平提高，症状均有所改善，1年以上的生存率约为76.7%，与单独应用化疗的对照组相比有显著性差异。AC-III注射液主要有人参、轻粉、瓜蒂等药组成[18]。李杰等采用舒肝健脾、活血散结中药肝康冲剂(太子参、白术、生黄芪、当归、三七、藤梨根、八月扎、鳖甲、炮山甲等组成)配合肝动脉导管介入治疗肝癌34例，与单纯肝动脉导管治疗31例进行了对照观察，结果显示：单纯化疗组、中西医结合组部分缓解率(PR)分别为6.5%、11.8%，稳定率为41.9%、50%，中西医结合组由于单纯化疗组,平均生存期、中位生存期两组分别为7.32、6个月；8.72、7.5个月，中西医结合组较化疗组有所延长[19]。
肝癌放射治疗时同时予以健脾理气中药可明显延长肝癌病人的生存期。于尔辛对228例肝癌采用移动放射法，同时常规应用中药，1、3、5年的生存率为56.94%、34.85%、25.41%。研究中还发现移动放疗结合不同的中药，其生存情况也不一样。放疗结合健脾理气中药，5年的生存率为42.97%，与非健脾理气中药结合者，5年的生存率仅为14.48%，中位生存期差别明显，分别为53.4、11.1个月[20]。
1.2 术后防止肿瘤的复发、转移：
根治术后防止肿瘤的复发、转移是临床所面临的重要课题，术后肿瘤负荷明显降低，机体的免疫功能是防止肿瘤转移的主要因素，长期的临床实践显示：辨证中药具有良好提高机体免疫功能，长期口服中药可以延缓肿瘤的复发、转移。
1.3 治疗晚期肝癌，改善临床症状，缩小或稳定瘤体，延长生存期。
晚期肝癌一般首选中医中药治疗。中医中药治疗副反应较小，症状改善较明显，使病情发展减慢，少数病人AFP下降，肿瘤缩小或带瘤较长期生存。中医中药治疗一般根据肝癌患者的不同情况，采用不同的治则如健脾益气、活血化瘀、清热解毒，多以联合治则为主。此外，近年来，涌现出一些新药在抑制肿瘤生长方面也显示出了良好作用和研究前景，其中鲜动物药金龙胶囊和华蟾素片或注射液作用尤为突出，临床应用可以明显改善临床症状，缩小或稳定瘤体，延长生存期，对于远期疗效还有待进一步进行多中心临床协作研究。
中医药在肝癌的治疗中具有重要作用和意义，尤其对于中晚期肝癌的作用值得进一步深入研究。
肝癌在祖国医学文献中属“积聚”、“臌胀”等的范畴，发病原因多由于正气虚衰、肝郁脾虚、气滞血瘀、湿热蕴结，治疗上常采用扶正培本、活血化瘀、清热化湿解毒等方法，其中近些年研究较多的是扶正培本和活血化瘀法：
于尔辛认为∶脾胃虚弱是肝癌患者的根本。肝癌的常见症状，如胃纳减退、乏力、消瘦等都属于中医所谓的“脾胃”范畴；而腹部肿块、肝区疼痛、癌性发热都可以从中医“脾胃”理论得到解释，因此，肝癌治疗应以健脾益气为主[21]。其以健脾益气香砂六君子汤合补中益气汤为主加减治疗肝癌48例，生存1年以上21例(43.7%)，5年以上8例(16.7%)，中位生存期12个月，而非健脾理气组15例，治以清热解毒、活血化瘀方药，治后生存1年以上者2例，中位生存期5个月[22]。林宗广报道：31例中晚期肝癌在病程中始终或在不同阶段呈现虚证者28例，占90%，因此治以扶正培本为主，治疗后1、2、5年生存率分别为67.6%(19/28)、28.6%(8/28)、7.1%(2/28)[23]。
中晚期肝癌患者多数腹部有肿块、舌质紫暗或有瘀斑、脉弦细涩、血瘀证表现明显，活血化瘀也成为了肝癌近代治疗中常用治则。但曾有部分临床观察，应用活血化瘀药后出现晚期肿瘤转移，动物实验亦见某些活血化瘀药促使癌细胞转移[24]，活血化瘀这一治则一时曾被许多临床工作者避之不用或少用。
近些年随着研究手段的提高发现：活血化瘀药物具有改善微循环，降低血液粘滞度，防止血小板粘附、变形，使癌细胞不易在血液中停留、聚集、种植，以减少转移等多种药理作用[25～26]，活血化瘀再次受到人们的重视。林日省认为：在血瘀证的情况下，活血化瘀药的应用，只要能降低在血中储留的皮质醇水平，则既可解除对机体免疫的全面抑制，又有助于局部屏障防御体系修复；既可改变血液流变学异常状态又可防止癌细胞转移，但如果不遵循中医理论指导，活血化瘀药盲目地用于非血瘀证或瘀血已化消之后仍继续应用，以致引起癌细胞扩散转移，则另当别论[27]。
周荣耀等报道用赤芍、王不留行、三棱、莪术等组方治疗Ⅱ、Ⅲ期原发性肝癌51例，结果血液流变学各指标恢复正常率分别为∶全血粘度高切变率73%，全血粘度低切变率80%，血浆粘度78%。随着血液粘滞性的降低，病人发热、肝区疼痛、肝肿大、腹水、黄疸等症状亦见减轻或消失，1、2、3年生存率分别为37%、14%、4%，远高于非活血化瘀治疗的另一组病人(1、2、3年生存率为14%、8.8%、0%)[28]。
李佐清针对肝癌出现的血液流变学异常，对比观察了活血化瘀复方(穿山甲、莪术、丹参、赤芍等)与化疗的作用。结果治疗1个月后，活血化瘀治疗组39例病人中，显效者(血液流变学各指标均恢复正常)56.4%，有效(3项以上指标恢复正常)28.2%，总有效率84.6%，化疗组26例，显效7.7%，有效15.5%，总有效率23.1%，两者有显著性差异[29]。但必须注意的是∶活血化瘀药不宜多用，多用可能引起出血。邱佳信强调活血化瘀药必须在辩证用药基础上加入。基于辩证，既能减少活血化瘀药物的某些不良反应，又可发挥诸药的协同作用，是取得较好疗效的重要一环[30]。
近些年，部分学者认为中晚期肝癌病情复杂，除了血瘀症表现之外，还多伴有脾气亏虚，因此治疗应该几种治则联合使用。潘敏求认为瘀、毒、虚是肝癌的基本病变，瘀毒互结、脾气亏虚、邪实正虚，互为因果，恶性循环，贯穿着肝癌全过程，是本病的特殊本质变化。因此采用健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法治疗肝癌164例，选用太子参、黄芪、白术、薏仁等药物健脾益气，当归、赤芍、田三七、郁金、炮山甲、夏枯草等软坚化瘀，白花蛇舌草、半枝莲、败酱草等药物清热解毒，结果表明该治法能明显延长肝癌患者的生存期，改善症状，提高生存质量，稳定瘤体，降低甲胎蛋白含量，其治后1、3、5年生存率分别为29.3%、8.2%、4.3%，瘤体稳定率为78.7%，AFP下降率为28.3%[31]。
陈长怀等认为该病病机大多数为肝郁气滞、脾胃受损、气滞血瘀，久郁成积，治当以舒肝健脾、活血消积。以“平肝饮”(黄芪、炒白术、茯苓、鳖甲、郁金、枸杞子、八月札、凌霄花等)为主治疗肝癌38例，给药后大部分患者症状稳定或减轻，生存质量有所改善。经随访27例，Ⅱ、Ⅲ期单纯型患者平均生存期分别为13.7月和8个月，而炎症型分别为10.7个月和5.7个月[32]。可见，健脾益气、活血化瘀、软坚散结等几种治则联合应用，可以较大限度的提高中晚期肝癌患者的治疗效果。
二、中药抗肝癌机理的研究
近些年，通过体外杀伤、体内抑瘤、体外反突变、阻断致癌剂诱变等四个方面的实验研究，发现了一些中草药：单味药或复方，具有一定的抗肝癌作用或生命延长率[33]。对于抗癌机理，80年代许多学者认为抗癌药物对癌细胞的影响，除可能的直接作用外，更主要的是通过对机体内环境的调整，发挥抗癌效应。通过临床与动物实验发现羟基喜树碱，斑蝥酸钠对机体环核苷酸(cAMP/cGMP)具有调整作用，从而抑制肝癌细胞异常增殖和分化。
另外，于氏等发现，部分中药通过调节机体免疫功能而发挥作用，尤其健脾益气中药能显著提高荷瘤脾虚小鼠的B淋巴细胞转化反应，在一定程度提高T辅助细胞的功能以及拮抗T抑制细胞，对NK细胞也有一定调节作用 。90年代，中药的抗肝癌作用机理研究进入到了对肿瘤超微结构影响的观察。刘氏报道中药散结片对肝癌细胞具有强大的杀伤破坏作用，直接作用于肝癌细胞膜结构，使细胞膜溶解破裂，粗面内质网扩张，线粒体肿胀、空泡化[34]。
目前，随着流式细胞仪等高新技术的应用，抗癌机理研究进入到更高层次－分子水平。恶性肿瘤最重要的生物学特征表现为肿瘤细胞异常增殖和分化不良。侵袭性生长与远处转移以及细胞恶性特征的遗传性[35～38]。以上三点癌细胞共同生物学特征出现均以胞核DNA含量或/和染色体倍数与功能等微细异常为物质基础，而正常人体各种器官组织细胞核DNA含量完全相同，为平均恒定的2C(2 Component)值。
DNA是细胞繁殖遗传的物质基础，起着遗传信息贮存，自我复制和控制蛋白质合成的作用。RNA是信息转录和合成蛋白质的主要物质。细胞内这两种化学物质被抑制和被破坏势必直接影响癌细胞的生存和繁殖。姚氏报道∶裸小鼠人体肝癌应用健脾益气中药后S期细胞比例降低，细胞增殖指数降低，而G0/G1期比例升高[39]；叶氏采用黄磨多糖对小鼠肝癌H22细胞周期中的两个关键点均有抑制作用，即在G0、G1→S期和G2+M两个水平上抑制了H22细胞的生长繁殖[40]，因此抗癌药物发挥作用最终都将通过对肿瘤细胞DNA和RNA的影响而实现的。但是药物与肿瘤相互作用后，如何影响细胞DNA和RNA的合成，最终导致细胞快速或缓慢死亡的确切机制仍是多年来一直困扰人们的一个难题。近年来，诱导肿瘤细胞凋亡(APO)作用的提出，为中医药抗肝癌作用机制的探讨开辟了一条新的研究途径。
肿瘤中医药治疗与细胞凋亡关系的研究不多，但不少学者已对这方面进行了一定的探索并提出了一些推论，大致可归纳为以下几个方面：
2.1中药有诱生肿瘤坏死因子(TNF)作用
中药黄芪、当归、枸杞、党参、五味子、甘草、茯苓多糖、猪苓多糖等以及十全大补汤、小柴胡汤等皆可诱生白细胞介素2(IL－2)、TNF产生[41～42]，TNF在体外可以引起肿瘤细胞的APO，因此，上述中药可通过诱生IL－2、TNF从而介导肿瘤细胞发生APO或增加TNF诱导APO发生的能力。上述中药单味药或复方抗肿瘤作用不是表现为直接杀伤，而是通过提高机体的免疫力达到间接杀伤作用，从APO角度可进一步阐明上述药物的作用机理。
2.2中药的细胞毒作用
实验研究证实：某些中药抗肿瘤作用机理之一是通过细胞毒作用，即损伤DNA而发挥效力的，如大黄、茯苓、人参、三七皂甙、等均具有较好的损伤DNA而发挥抗白血病的作用[43]；上述中药或其提取成分在抗白血病中毒副作用小，对机体内起重要防御作用的淋巴细胞及骨髓造血功能的破坏不明显，从APO角度分析，推测其作用与直接杀伤细胞引起的坏死不同，而是使白血病细胞遵循一定程序的较慢的类似于“自杀”死亡的PCD。
2.3中药的诱导分化作用
促使肿瘤细胞分化的药物，最终结果也是引起肿瘤细胞凋亡，HL－60细胞经维甲酸处理6～8天可使具有成熟中性粒细胞形态的细胞比例增加，紧接着具有凋亡特征的细胞比例增加。许多中药及有效成分同样具有良好的诱导分化作用，如：人参皂甙、三七皂甙、苦参等。
细胞凋亡是近年研究发现的肿瘤细胞死亡的重要形式之一，也是抗肿瘤药物发挥作用的重要机制。已有资料表明：中药有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，杨骅等报道：通过流式细胞仪测定，从中药莪术中提取的抗癌有效成分榄香烯能够阻滞肿瘤细胞从S期进入G2M期，诱导细胞凋亡[44]。李杰等采用流式细胞仪、激光共聚焦显微镜等研究发现中药复方肝康冲剂的提取物具有诱导人肝癌细胞BEL-7402细胞凋亡的作用，作用机制在于阻滞细胞从G0/G1期进入S期。深入研究中药的抗肝癌作用与细胞凋亡的关系，对于进一步阐明中药的抗肿瘤机理具有重要意义[45]。
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