胶质瘤的多学科协作治疗

中山大学肿瘤医院神经外科 / 神经肿瘤科 陈忠平

【 Abstract 】 Glioma is the most common primary tumor in central nervous system and the prognosis was still poor even though in the modern days with advanced treatment technology. Some benign (low grade) gliomas can be cured by surgical removal, while malignant gliomas are not possible cured by surgery alone. And thus post-operative radiotherapy and chemotherapy are also essential treatments for the patients with glioma. Currently, the fundamental importance of surgery has been recognized to deal with both low grade as well as high grade gliomas. Although there was still contravention to low grade glioma, radiotherapy does beneficial to high grade glioma patients. However, the clinical chemotherapeutic efficacy for glioma patient is not satisfactory yet. Fortunately, through understanding molecular mechanism of drug resistance and new regimen including recently used new drug temozolomide (TMZ), the clinical efficiency of chemotherapy for patients with gliomas have been improved considerably. Moreover, Chemotherapy sensitivity and resistance assays (CSRAs) offer the potential of selecting treatment based on responsiveness of individual tumors as measured by in vitro assays, while determination of drug resistance gene expression in tumor sample, such as O(6)- methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), may role out resistant agents, and thus provide the possibility of tailoring treatment to individual patient, using effective agents while sparing unnecessary ones. Unfortunately, in clinic, some patients treated without reasonable multimodal treatments are not uncommon. In these cases, quality of life was poorer, and overall survival of the patient was shorter. Therefore, it is important to improve the therapeutic effect, prevent the recurrence and prolong the survival by treating the patients individually with reasonable multimodal treatments according to the histological type and grade of the tumors as well as condition of the patients. In this talk, I will share with you our experience on multimodal treatments and emphasizing the importance of multimodal treatments to the patients with gliomas.

全身恶性肿瘤中，颅内肿瘤居第九位。在儿童，颅内肿瘤所占的比例较大，约为全身肿瘤的 7% ，是仅次于白血病的第二肿瘤。死亡率方面颅内肿瘤在 12 岁以下儿童占肿瘤死亡的 12% ，居第一位，成人则居第十位。根据世界卫生组织 1992 年的统计，随地区和种族不同，原发性脑肿瘤（包括良性和恶性）的年发病率为 2 ～ 19/10 万人。在美国，原发恶性脑肿瘤的发病率为 6.6/10 万人，在所有的原发性脑肿瘤中约 60 ％为胶质细胞瘤，其中大多数为高度恶性的星形细胞瘤。北京市城区中枢神经系统肿瘤患病率为 36.6/10 万人。国内颅内原发肿瘤中胶质瘤占 35.26 ％～ 60.96 ％（平均 44.69 ％）。胶质瘤的年龄发病高峰在 10 ～ 20 岁和 30 ～ 40 岁之间，男女性别比为 1.1∶1 ，多为青壮年，对家庭及社会的危害极大。

由于胶质瘤多呈浸润性生长，所以治疗也就十分困难。目前，胶质瘤病人的预后还很不乐观，特别是恶性胶质细胞瘤的平均生存时间还不超过一年，高度恶性的胶质母细胞瘤的 5 年生存率则不足 5% 。脑胶质瘤需要以手术为主，术后辅助放疗、化疗、生物治疗等综合治疗已经得到临床医师的共识。由于 任何单一的手段，难以治愈胶质瘤，特别是恶性的胶质瘤，所以，综合治疗是提高胶质瘤治疗效果的有效措施。但由于国内还没有一个统一的胶质瘤治疗规范， 临床上，经常可以见到各种未行系统综合治疗的胶质瘤患者，其生存质量和生存时间明显较差。因此，在胶质瘤的临床治疗实践中，如何根据肿瘤的特征和患者的具体情况，合理地选择和制定个体化的治疗方案，多学科协作有计划地综合治疗，对提高疗效、防止复发，延长患者生存时间，有着十分重要的意义。

一、胶质瘤的治疗现状

胶质瘤是中枢神经系统最常见、也是最难根治的肿瘤。目前以手术为主的综合治疗使胶质瘤的疗效有了明显提高。 在神经胶质瘤的治疗手段中，手术治疗的效果已被肯定。近二十年来，由于 神经外科技术的提高和设备的改进， 神经外科医生对脑干等以前认为是禁区的肿瘤也能予以手术切除。 但由于恶性胶质瘤具有侵袭性生长特性，即使做到显微镜下的全切除，也难免复发。 术后放疗对提高治疗效果，防止肿瘤复发具有重要作用，已是 恶性胶质瘤手术后的常规辅助治疗。但在部分胶质瘤存在放疗抗拒，放疗尚不能全部杀灭残余的肿瘤细胞。 到目前为止，化疗的临床效果只在部分病人、对部分肿瘤有效。所以，临床上往往被忽视。 随着分子生物学、免疫生物学、肿瘤免疫学和医学生物工程的飞速发展而兴起的新型疗法，已逐渐成为继手术、放疗和化疗之后的第四种治疗模式：如免疫治疗， 包括 细胞因子疗法、采用抗体的被动免疫疗法包括免疫毒素治疗、应用 抗肿瘤免疫效应细胞的过继细胞免疫疗法以及 非特异性和特异性主动免疫等；包括 抗 肿瘤 血管形成的细胞休止疗法、诱导分化、基因治疗。此外，还有一些特殊的治疗如：光敏疗法、硼中子捕获治疗、热疗等，也在研究之中。然而，这些新疗法还处于实验研究和临床试验阶段，目前还不能作为脑胶质瘤的常规治疗手段。事实上，我们在日常临床工作中所采用的主要还是手术、放疗和化疗三大常规治疗手段，以及从这三大常规治疗中演变出来的一些方法，或是对它们的改进。如立体定向手术、导航手术、内镜手术等是在手术方法上的改进。所谓放射外科的 X- 刀、 γ- 刀、间质内放疗和后装放疗等，其实只是放射治疗的一些特殊手段。而适形调强放疗和新近上市的 NOVALIS 则是在放疗技术和设备上的改进。至于近年来发展的多聚体 (polymer) 缓释剂局部缓释化疗也还是化疗。

二、脑胶质瘤的 手术治疗

（一）手术治疗的目的

手术在胶质瘤治疗中占主导地位。为达到最佳手术治疗效果，应恰当地掌握手术适应证。 胶质瘤的手术治疗目的包括：明确病理诊断；减少肿瘤体积和肿瘤细胞数量；改善症状，缓解颅内压增高；延长生命并为随后的其它综合治疗创造时机；获得肿瘤细胞动力学资料，为寻找有效治疗提供依据。

（二）手术治疗决策

胶质瘤手术治疗可由于肿瘤部位和病理特征的不同而手术方法有所不同。（ 1 ）低级别胶质瘤应争取全切除，可获得良好的效果。无症状的低级别胶质瘤是积极手术还是观察，尚有争议；但对病灶较大肿瘤所在部位手术风险不大者，积极手术切除病灶是明智的选择。（ 2 ）对特定区域胶质瘤，例如语言中枢、运动中枢、视觉中枢、丘脑、第三脑室及脑干胶质瘤，应充分评估手术的收益 / 风险比率，慎重切除以提高病人的生命质量；确无手术适应证者，力争立体定向活检以明确其病理性质，作为下一步治疗的决策基础。（ 3 ）位于 “ 所谓哑区 ” 的胶质瘤，例如额极区域、颞极区域和枕极胶质瘤，适宜做包括肿瘤在内的脑回或大部脑叶切除术。（ 4 ）部分脑室胶质瘤适合做肿瘤全切术。（ 5 ）毗邻重要功能区域的胶质瘤，例如运动中枢、语言中枢和视 / 听中枢区域，适宜应用神经导航技术精确定位，手术当中可应用 MRI 扫描或清醒开颅技术，在保全神经功能的前提下，尽可能最大限度地切除肿瘤。（ 6 ）位于四脑室的髓母细胞瘤如果与四脑室底粘连紧密，宜残留部分肿瘤，以免造成脑干功能损害而致病人残废甚至死亡。这种肿瘤高度恶性，易经脑脊液在脑和脊髓播散，手术后配合放 / 化疗以期延长生命。

此外，脑胶质瘤手术治疗在不增加神经功能障碍的前提下，操作应遵循无瘤原则，最大限度减低瘤负荷。对位于中线影响脑脊液循环的病例和瘤灶巨大 / 瘤周水肿明显的病例或复发性恶性脑胶质瘤病例，如手术后仍有颅内高压，应行脑脊液分流手术或去骨瓣颅腔外减压术，以便进行放 / 化疗，提高生命质量。

三、胶质瘤术后综合治疗

胶质瘤的治疗应强调以手术为主的个体化综合治疗。首先，在尽可能保全重要神经功能的前提下，最大限度地手术切除肿瘤。然后，依据肿瘤的病理分类和分级，分子特征等给予后续的放 / 化疗和生物治疗等。对胶质瘤病人术后综合治疗方案的制订原则：（ 1 ）低级别胶质瘤 (WHO I ～ II 级 ) ，手术切除彻底，基因检测不提示有恶性变者，术后仅用一般辅助治疗，严密随访；（ 2 ）低级别胶质瘤，手术切除彻底，基因检测提示有恶性变者，术后则需根据肿瘤对放射线敏感性辅以放疗，体外发现有肿瘤敏感药物者还应辅以化疗，同时配合一般辅助治疗；（ 3 ）低级别胶质瘤，手术有残留，基因检测有 / 无恶性变，肿瘤均有复发可能，应推荐术后放疗，依据药敏试验和基因表达行个体化的化疗；（ 4 ）高级别胶质瘤（ WHO III ～ IV 级），手术有 / 无残留，术后应辅以放疗，综合体外药敏试验结果和耐药基因表达给予个体化的化疗，另外还可结合免疫治疗和其它辅助治疗。

（一） 放疗

放疗一般在手术切口愈合后（手术后 2 周到 1 个月内）开始进行放疗。放疗形式： 颅内肿瘤放射治疗大体上有体外照射法和体内照射法。

1 ． 体外照射法

目前，体外放射治疗主要有普通放射治疗和放射外科两类。

（ 1 ）普通放射治疗：放射源有 X 线机、 60 Co 和加速器。在颅外远距离照射，每天病人接受 1.8 ～ 2.0Gy 的放射剂量，常规治疗剂量为 50~60Gy(5 000 ～ 6 000rad) 。有条件的放疗中心可采用 CT 定位，三维适形放疗以及调强放疗。

（ 2 ）立体定向放射外科（ SRS ）：主要包括 X- 刀 /γ- 刀等，可提高胶质瘤的放疗效果，减少放射治疗的并发症。 SRS 可作为常规普通外放疗后的补充放疗，原则上不作为首选的放疗手段，但若预测放疗敏感性低的肿瘤，可考虑 SRS 治疗。

2 ． 体内照射法

即将放射性核素植入肿瘤组织内进行照射，又称间质内放疗。这种方法可以减少对正常脑组织的放射性损伤。比较理想的体内放射源 32 P 的制剂磷酸铬悬胶液。此外，还有将放射源导入肿瘤的后装放疗。内放疗只是在有条件的单位作为一种治疗选择，不作为常规放疗手段。但对接受过常规外放疗后复发的肿瘤病人，内放疗可作为一种追加放疗。

（二）化疗

胶质瘤化疗的效果虽然还不尽人意，但确实有一定作用。最近英国的 Stewart 对恶性胶质瘤化疗效果采用 Meta 分析，收集了全世界 12 个随机对照研究，包括了 3004 例病人。结果显示，接受化疗的恶性胶质瘤病人一年生存率增加了 6% ；二年生存率在胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤分别增加了 4% 和 6% 。近年来，新的化疗药物的出现和优化的化疗方案的应用，胶质瘤的临床化疗效果又有了提高。我们采用 DDP + VM-26 化疗方案，客观有效率（ CR+PR ）为 20 ％，疾病控制率 (CR+PR+SD) 为 80 ％。

通常，化疗可在放射治疗结束后进行，同期放化疗是否能提高疗效尚不肯定。最近，新药替莫唑胺（ Temozolomide, TMZ ）的同期放 / 化疗得到了提高疗效的结果，所以，在有条件的单位可以作为临床研究进行尝试。此外，化疗应该是个体化的施行，即根据肿瘤的分子病理特征，包括耐药相关基因的表达、体外化疗药敏试验等综合考虑化疗方案。如六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶（ MGMT ）阳性的肿瘤不应该使用甲基化类药物，或要先采用抑制 MGMT 表达 / 活性后才可使用。我们根据体外药敏试验及 MGMT 表达的个体化化疗客观有效率（ CR+PR ）达到 33 ％，疾病控制率 (CR+PR+SD) 为 73 ％。局部缓释化疗国内还没有上市的药品，美国 FDA 批准上市的 Glidal 还没有进中国市场。骨髓移植 / 大剂量化疗只能是在有条件的单位作为临床研究尝试。动脉内（介入）化疗，由于效果并没有明显优于静脉给药，目前不应该推崇。

1 ．化疗药物的选用原则

中枢神经系统肿瘤在生物学行为和生长环境等方面与颅外其他部位的肿瘤有着很大的差异。因此，在化疗药物的选择方面，有着自己的特点。其原则为：

（ 1 ）选择脂溶性高、分子量小、非离子化、对正常脑组织毒性较小的药物。

（ 2 ）对于不能通过血脑屏障的药物，应选择适用于瘤腔内放置或鞘内给药。此外，还可以经动脉用高渗性药物或罂粟碱开放血脑屏障，随后动脉内注射化疗药物。

（ 3 ）根据肿瘤细胞动力学原理，选择作用于不同周期的药物联合应用。可先选用对增殖期细胞和非增殖期细胞均有杀伤作用的非细胞周期特异性药物，行大剂量短期冲击疗法，然后再改用细胞周期特异性药物，交替使用，以提高疗效。

2 ．几种常用的化疗药物

化疗药物按其作用机制分为细胞周期特异性和细胞周期非特异性药物。胶质瘤常用的化疗药物包括亚硝脲类、抗代谢类、抗生素类和植物类等。主要有： (1) 卡氮芥 (BCNU) ； (2) 环己亚硝脲 (CCNU) ； (3) 甲环亚硝脲 (Me-CCNU) ； (4) 嘧啶亚硝脲 (ACNU) ； (5) 氨甲蝶呤 (MTX) ； (6) 阿霉素 (ADM) ； (7) 长春新碱 (VCR) ； (8) 顺铂 (DDP) ； (9) 卡铂 (CBP) ； (10) 表鬼臼素噻吩糖甙（ VM-26 ）； (11) 甲基苄阱（ PCB 或 PCZ ）； (12) 替莫唑胺（ Temozolomide, TMZ ）等。

3 ．化疗药物的联合应用

胶质瘤的化疗多主张联合用药。目前，临床效果（特别是对少枝胶质细胞瘤）较为肯定的联合化疗方案主要是 PCV 方案：即 PCB （甲基苄肼）、 CCNU （环己亚硝脲）、 VCR （长春新碱）联合应用。各种与替莫唑胺联合的化疗方案也显示了良好的临床效果。我们的临床经验，根据体外药敏试验和耐药相关基因的表达指导化疗能明显提高化疗的临床有效率。

4 ．化疗的时间 / 周期 / 疗程

手术后在二周左右就可以行化疗，放射治疗结束后即可化疗。化疗周期根据方案不同有别。至少每二个周期后要评价一次化疗效果（与化疗前 2 周内的影像学比较），以调整治疗方案。客观评价指标最好采用 MRI ，但至少是 CT 影像。有效者可以进行 4 ～ 6 个疗程化疗，而后，或无效者要及时更换化疗方案。 替莫唑胺的毒副作用小，欧美有连续一年的用药方案。

5 ． 分子 靶向治疗

传统的细胞毒化疗药物缺乏肿瘤细胞特异性，对正常组织和器官造成毒副反应。近年来，随着分子生物学技术的发展和从细胞受体和增殖调控的分子水平对脑胶质瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，即分子靶向治疗。该领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（ EGFR ）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，近年来均有较大的进展。与传统细胞毒化疗不同，分子靶向药物具有非细胞毒性和靶向性，具有调节作用和细胞稳定性作用，目前，已有众多分子靶向药物在临床试验，并在肺癌、大肠癌的实体瘤中得到良好的结果，在胶质瘤治疗方面也在积极尝试并有望取得突破。

（三）其它辅助治疗

目前，手术、放疗、化疗还是基本治疗手段，其它治疗措施，如各种免疫治疗，光动力治疗等，只是在常规治疗失败后或在常规治疗的同时尝试进行。

四、胶质瘤病人治疗的个体化

经科学、全面、客观的评价而制订的临床治疗方案在实施过程中，应充分考虑到每个胶质瘤病人的具体情况，即临床治疗必须个体化。治疗实践中需注意的问题有：（ 1 ）根据病情的危险程度决定具体治疗措施的实施；（ 2 ）了解病人是否存在影响治疗效果和安全性的因素；（ 3 ）了解病人对治疗的意愿和面对的困难；（ 4 ）病人及其家属对治疗的成本 - 收益 / 风险 - 收益的意见；（ 5 ）综合治疗方案实施应有连续性；（ 6 ）治疗效果的客观观察；（ 7 ）潜在并发症的防治；（ 8 ）阶段性治疗效果的评价。如果治疗过程中出现严重并发症而危害病人健康，应及时处理或调整治疗方案。对每一位胶质瘤病人提供疗效好、副作用少、残死率低的个体化治疗方案，是神经肿瘤医师的理想和追求。

然而，目前并不是每个胶质瘤病人接受的治疗都是最佳治疗，这有诸多方面的因素影响：如医生 / 医疗机构的技术条件、医疗设备的限制、治疗的不规范、病人 / 家属的理解和配合、经济情况等。此外，与胶质瘤诊断 / 治疗相关的各学科间的勾通 / 协调 / 合作不完善也在不同程度影响胶质瘤病人的合理治疗。一个不容忽视的现状是，神经肿瘤专科医生 (Neuro-oncologist) ，特别是神经肿瘤化疗医生在我国奇缺。所以，在具体胶质瘤病人治疗过程中，如何使每一个特定的病人都能接受到他 / 她所应该接受的最佳治疗，获得理想的治疗效果，还需要神经肿瘤各相关学科去共同努力。