药物遗传学与肿瘤个体化治疗

青岛大学医学院附属医院 梁 军 吕红英

以往肿瘤的化学治疗多是根据经验，建立在肿瘤学实验和临床试验结果的基础上。许多抗癌药物在不同人体的多态酶系的生物转化和解毒作用下，其药效和毒性明显不同。根据体表面积给出的药物剂量会使那些存在酶活性缺陷的患者处于严重毒性和治疗失败的高风险中 ［ 1 ］ 。药物遗传学就是通过识别特定的多态基因型筛选出那些有增加药物毒性风险的患者并为其选择特殊的化疗方案。遗传多态性多是由于基因的特定位置存在不同的核苷（ SNP ，单核苷酸多态性）。药物遗传的多态性主要是药物代谢酶 ［ 2 ］ 。本文将从药物代谢酶、药物靶、药物运输因子及 DNA 修复酶等几个方面综述遗传多态性与肿瘤个体化治疗的关系。

一、药物代谢酶多态性与肿瘤治疗

药物代谢酶催化两个阶段反应。细胞色素酶 P450(CYPs) 主要催化第一阶段反应（氧化，还原和水解），大多数药物都要经过 CYPs 解毒或者使无活性的前体药物活化。第二阶段酶通常结合第一阶段产物、其它的反应介质或是生成更利于肾脏或胆汁排泄的极性衍生物。包括尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（ UGTs ）， N －乙酰基转移酶（ NATl ， NAT2 ）谷胱甘肽 S 转移酶和磺基转移酶 [3] 。

（一）细胞色素酶 Cytochrome P450s

人类至少有 30 种 CYP 的同工酶，但参与抗癌药物代谢的有 CYP3A, CYP1A, CYP2B, 和 CYP2C 几种亚型 [4] 。一种 SNP ， A>G ，插入 CYP3A5 基因内含子 3 中 (CYP3A5*3) ，转录异常的 mRNA, 编码出无活性的 CYP3A5 。个体中至少要有一个 CYP3A5*1 等位基因（编码正常的 mRNA ） CYP3A5 才能使肝脏和肠壁的 CYP3A 有活性。 CYP3A5 是 CYP3A4 的底物， CYP3A4 参与抗癌药物的代谢，所以 CYP3A5 的多态性可影响药效 ［ 5 ］ 。

CYP3A4 和 CYP3A5 可催化泰素帝（用于乳腺癌和卵巢癌）环化前的初始氧化。 CYP2C8 参与紫杉醇的代谢，其表达也是多态性的。有 6 种变异在不同种族间证实。 CYP2C8*2 只出现在非洲－美洲，概率为 0.18 ％，而 CYP2C8*3 主要出现在白种人中，约 0.13 ％。体外功能研究显示， CYP2C8*3 代谢紫杉醇的效能比 CYP2C8*1 低。有研究发现，日本人中仅少数发生 CYP2C8 突变（仅 0.25%CYP2C8*5 ， 475 位 A 缺失），使得紫杉醇在日本的使用受限，而高加索人和非裔美国人有多种等位基因类型，其基因变异率约 2-15% 。 CYP2C8*3 的纯合子可能有更重要的临床作用。 CYP2D6 参与三苯氧胺的代谢，可将其代谢为更强的抗雌激素物质 —4- 羟基三苯氧胺。目前关于基因型－表型的研究仍尚未一致 [6] 。

（二） 尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶 Uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs)

UGTs 是由内质网装配的跨膜蛋白，具有组织特异性。能催化多种内源性和外源性的可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的极性，使其更好的被从体内清除。人类的 UGTs 被分为 UGT1 ， UGT2 两个家族。编码 UGT1 家族的基因复合体在染色体 2q37 上， UGT1 的基因至少包括 13 个亚型，并分为更多的亚基： UGT1A1 ， UGT1A2 直到 UGT1A12 。最常见的多态性是一个二核苷酸（ TA ）插入了启动子 TATA 盒中，形成 (TA)7 TAA (UGT1A1*28) ，这样就使 UGT1A1 基因表达减少约 30 ％。人群中有 0.5 ％－ 19 ％的这种变异的纯合子，造成 Gilbert's 综合征（高加索人，黑人，和亚洲人）。 UGT1A1 基因的转录活性与 TATA 盒中 TA 重复的数目成反比。 UGT1A1 使胆红素葡糖醛酰化，其异常遗传多态性与家族性高胆红素血症有关，如 Crigler-Najjar 综合征 1 型 (CN-I) 和 Ⅱ 型 (CN-II), 及 Gilbert's 综合征 ［ 7 ］ 。

UGT1A1 参与依立替康的代谢。依立替康（ CPT-11 ）是治疗转移性结直肠癌，肺癌等多种实体瘤的一种喜树碱的衍生物。它是一种前体药物，必须被组织中的羧酸酯酶代谢为 SN-38 ，后者通过特异性抑制拓扑异构酶 Ⅰ 发挥其抗肿瘤活性。 SN-38 由胆汁排泄可继续留在胃肠道中直接损害肠上皮，引起持续的腹泻。 SN-38 结合葡萄糖醛酸甙生成无活性的 SN-38 葡萄糖醛酸甙，则易被肾脏清除。依立替康代谢的遗传素质可由 UGT1A1 的活性决定 ［ 8 ］ 。

Iyer 等 ［ 9 ］ 发现 SN-38 葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子 (TA) 7 /(TA) 7 和杂合子 (TA) 6 /(TA) 7 时比野生的基因型 (TA) 6 /(TA) 6 明显降低 , 分别减少 50 ％， 25 ％。各种亚型的活性最大与最小的相差 17 倍。那些有较低的葡萄糖醛酸化率的患者积累 SN-38 引发毒性。 Gupta 等 ［ 10 ］ 发现两例 Gilbert's 综合征患者（纯合子）出现了严重的白细胞减少症和／或腹泻。另外一项前瞻性研究显示， 20 例患有实体瘤的患者接受 CPT- 11 300mg/m 2 ／ 3 周，基因型为纯合子 (TA) 7 /(TA) 7 和杂合子 (TA) 6 /(TA) 7 的患者比野生的基因型 (TA) 6 /(TA) 出现了更多的严重的白细胞减少症和／或腹泻（ P =0.001 ），并与其绝对白细胞计数有明显相关 ［ 11 ］ （ P <0.0001 ）。

Kenichiro Ogura 等 [12] 研究发现，三苯氧胺（ TAM ）的代谢产物之一反式 4 羟基 TAM （ trans-4-HO-TAM ）比 TAM 有更强的结合雌激素受体的能力， trans-4- HO-TAM 及其同分异构体 cis-4-HO-TAM 经 N- 糖基化后分泌，催化这一反应的 UGT 只有 UGT1A4 。除了 UGT1A4 和 UGT1A3 以外的所有 UGTs 催化 4-HO-TAM 的 O- 糖基化反应，而这一反应使 4-HO-TAM 与 ER 的结合大大降低。

（三）硫嘌呤甲基转移酶 Thiopurine S-methyltransferase (TPMT)

TPMT 是药物遗传学在肿瘤学临床应用的最好例子。 TPMT 是常染色体显性遗传。 TPMT 基因位于染色体 6p22.3 上，包括 10 个外显子，其中 8 个编码蛋白。其多态性是由于其开放阅读框内有非同一的 SNPs ，变异的蛋白更易降解导致酶的活性降低。 TPMT 有 9 种等位基因被证实，三种变异型： TPMT*2 (G238C), TPMT*3A (G460A 和 A719G), 及 TPMT*3C (A719G) ，分别使酶的活性降低 80 ％、 95 ％和 50% ［ 13 ］ 。最新研究证实 TPMT 基因的启动子区域存在 17 或 18 对重复元素（ VNTR ，可变数串联重复）， VNTR 的长度是 3 到 9 个重复不等，等位基因中重复元素的数目与 TPMT 的活性呈负相关 ［ 14 ］ 。红细胞中 TPMT 的活性在白种人中 89 ％具有高活性， 11 ％具有中度活性，只有 0.3 ％的纯合子缺乏活性 ［ 15 ］ 。

巰基类药物包括 6 －巰基嘌呤， 6 －硫鸟嘌呤，硫唑嘌呤，用于治疗淋巴细胞白血病，自身免疫及炎性肠炎。这些前体药物要经过致活转化生成有活性的 6 －硫鸟嘌呤核苷才能发挥其效能和引起毒性。 TPMT 催化巰基类药物的 S- 甲基化生成无活性的代谢物。个体应用巰基类药物的毒性和治疗效果的主要决定因素是 TPMT 的活性。 6 － MP 甲基化后，其活性大大减少。若缺少 TPMT ，会有更多的 6 － MP 相关毒性出现，包括由于过多的巯基鸟嘌呤在造血组织中过多积聚而引起的骨髓抑制 ［ 16 ］ 。 TPMT 活性在约 11 ％的白血病患者中至少有一个突变基因， 0.3 ％是纯合子。等位基因是纯合子的患者就有最大毒性的可能 ［ 17 ］ 。一项儿童急淋研究显示，全部的纯合子， TPMT 缺陷的患者常规应用巰基类药物表现出剂量限制性造血系统毒性，而大部分杂合子患者表现中度毒性。另一个儿童急淋的多变量研究，较低的 TPMT 活性有较好的效果，高的 TPMT 活性可能降低治疗效果 ［ 18 ］ 。 TPMT 的活性与红细胞中 6 －硫代鸟嘌呤核苷水平呈负相关，通过检测红细胞中 TPMT 的活性来发现那些有较低活性的患者。

（四）二氢嘧啶脱氢酶 Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)

DPD 是尿嘧啶和胸腺嘧啶代谢的首个限速酶并且是哺乳动物 β －丙氨酸合成的唯一代谢途径。 DPD 基因在染色体 lp22 上，包含 23 个外显子。已报道有 19 个变异的等位基因。在部分或全部缺乏 DPD 的患者中最常见的变异是在内含子 14 的 5'- 剪接处有一个 G 换为 A （ DPYD*2A ），引起 14 外显子缺失，生成一段缺少 55 个氨基酸的无酶活性的蛋白产物。白种人中 DPYD*2A 的概率是 0.9 ％。

DPD 活性减少的患者 5-FU 的毒性增加甚至死亡。在 103 例应用过 5 － FU 并意外出现毒性的患者中， 12 （ 12 ％）例被证实存在 DPD 酶活性的严重不足， 32 （ 31 ％）例被证实有部分不足。 van Kuilenburg . 等研究发现 55 ％的 DPD 酶缺乏的患者出现了 Ⅳ 度白细胞减少，而只有 13 ％的正常患者出现（ P ＝ 0.01 ） ［ 19 ］ 。所以对于那些存在 DPD 不足的患者应用 5-FU 前进行基因筛查以发现变异。

肿瘤的 DPD 表达水平也用来预测 5-FU 的治疗效果。 5-FU 在 TP （胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶）的作用下生成 5-FUdR （ 5-FU 脱氧核苷），此过程是可逆的。 5-FudR 可进一步磷酸化，生成的 5-FdUMP 是 TS （胸腺核苷合成酶）的强效抑制剂。增加 DPD ， TP ， TS 中的任何一种酶的活性都可引起耐药。 Salonga 等研究了 33 例应用 5 － FU 和甲基四氢叶酸的结肠癌患者，发现 22 例患者存在高水平的 DPD ， TS 或 TP 酶，无一例有效。低水平表达 DPD （ <2.5 x 10 –3 units/mg protein ）的 50 ％部分有效，而高表达的患者（ >2.5 x 10 –3 units/mg protein ）均无效 ［ 20 ］ 。

（五）二氢叶酸还原酶 dihydrofolate reductase (DHFR) 和 5 ， 10 甲基四氢叶酸还原酶 （ 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase MTHFR ）

研究叶酸盐代谢途径的多态性可为氨甲喋呤的治疗效应提供信息。 MTHFR 是同型半胱氨酸再甲基化生成蛋氨酸的甲基供体。 MTHFR 基因的一个常见多态性是 C677T ，纯合子比杂合子可减少 30 ％的活性。携有杂合子 C677T/A1298C 的患者酶的活性也减低。应用氨甲喋呤治疗的患者，基因型为 TT 比 CC 的有更高口腔粘膜炎风险，血像恢复得更慢 ［ 21 ］ 。早期乳腺癌患者应用 CMF 方案首轮辅助化疗出现 4 度毒性的，有 5 ／ 6 是 TT 基因型 ［ 22 ］ 。日本学者发现，在 DHFR 的 3 ／ 非翻译区一个 C 转换成 T ，在 16 ％的急性淋巴细胞白血病患者中发现此种改变，并引起该酶的过度表达。等位基因为野生型 C 和一个 T ，或具有变异 T 的纯合子， DHFR 的表达增加了 2 － 10 倍。而 DHFR 的表达与氨甲喋呤的效应减低有关 ［ 23 ］ 。体外实验表明， MTHFRC677T 突变的结肠癌和乳腺癌细胞对 5-FU 反应敏感，而该乳腺癌细胞对 MTX 反应敏感性下降。

（六） N- 乙酰基转移酶 N -acetyltransferases (NAT)

人体内存在着两种 NAT ： NAT1 ， NAT2 。人类的 NAT2 基因，已经证实有 9 种点突变，可单独发生或者联合生成更多的突变等位基因。降低功能的等位基因产生遗传性的退行性慢乙酰化的表型。慢乙酰化的表型需要两种突变的等位基因，而快速乙酰化的表型包括野生型的纯合子和杂合子两种，前者具有更高的乙酰化率 ［ 24 ］ 。

NAT 能催化芳香族和杂环胺的乙酰化。 NAT2 的底物包括氨萘非特，苯哒嗪，异烟肼，普鲁卡因胺和磺胺药物。氨萘非特是一种 DNA 插入因子及拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂，可被 NAT2 乙酰化。主要用于乳腺癌和白血病，由于多种原因已不再应用于临床。主要是由于个体间乙酰化作用的不同导致了多种不可预知的毒性 ［ 25 ］ 。 Ratain 等 ［ 26 ］ 在用氨萘非特治疗癌症病人是用咖啡因作为探针来观察氨萘非特的表型。咖啡因和氨萘非特的慢和快乙酰化均被证实。乙酰化代谢产物是一种引起骨髓抑制的主要物质，而快的乙酰化物比慢的有更明显的毒性。

（七）谷胱甘肽 S 转移酶 Glutathione S-transferases

谷胱甘肽能与许多亲电子试剂（包括一些药物及其有潜在损伤氧化作用的代谢物）结合，使其活性减半。这个结合过程是由 GST 家族催化的，而人类的编码此酶的基因具有高度的多态性，人群中大约分别有 50 ％和 25 ％完全缺失 GST-M1 和 GST-T1 ，导致酶的活性缺失。另外一些 GST （如 GST-P1 ， GST-A ）也具有基因的多态性并与几种药物的耐药有关 ［ 27 ］ 。

药物的耐药有关，遗传性 GST 缺陷可减少血液系统和中枢神经系统病变复发的危险，并可增加儿童急性淋巴细胞白血病化疗的强的松的效能 ［ 28 ］ 。具有一个 GSTP1 等位基因 Ile105Val 的乳腺癌患者生存率均比那些至少具有一个野生型 GSTP1 的患者高；缺乏 GST-M1 或 GST-T1 的患者生存率也提高，两者均缺乏者更高。相反，在应用高剂量联合化疗的 AMI 患者中，缺乏 GST-T1 的纯合子因为缺乏 GST 解毒酶而不能耐受密集的化疗具有更高的因毒性死亡的危险 ［ 29 ］ 。

二、 药物靶的多态性与肿瘤化疗

（一）胸腺嘧啶核苷酸合成酶 Thymidylate Synthase （ TS ）

TS 是胸苷酸从头合成的关键酶，由 5 ， 10- 亚甲基四氢叶酸提供甲基，催化 dUMP 生成 dTMP, 进而合成胸苷三磷酸，为 DNA 合成和修复提供底物，抑制此酶导致脱氧胸苷耗竭，随后染色体断裂，细胞死亡。 TS 是多种化疗药的靶酶 , 如 5-FU 、 ALIMTA 等。

人类 TS 基因多态性是由于 5' 端非翻译区一个串联重复序列，包括两个或三个 28 对重复（ 2R 或 3R ）。三个串联重复（ 3R ）比 2R 由于更强的翻译效能导致 TS 蛋白高表达。 3R/3R 基因型在中国和日本人中多见约 67 ％ ［ 30 ］ 。 Mandola 等 ［ 31 ］ 研究发现 TS-3 ' 端非翻译区 的第 1494 碱基对处若缺失 6 个碱基对则有更高的降解率 , 缺失碱基对的纯合子个体比 不缺失的个体 的 TS mRNA 水平明显低 ( P < 0.007) 。

5-FU 在 TS 作用下转化为 5-FUdUMP ，这是 5-FU 细胞毒性的重要机制。细胞对 5-FU 的敏感性与 TS 的水平相关。不同的肿瘤细胞 TS 的表达水平不同，对 5-FU 的敏感程度与 TS 表达呈负相关。 50 例应用 5-FU 治疗的播散性结肠癌患者， 2R/2R 基因型的有 50 ％有效，而 3R/3R 或 2R/3R 基因型的分别是 9 ％， 15 ％，表明对化疗的反应部分与 TS 的 VNTR 多态性有关。与单纯手术相比，以 5-FU 为基础的辅助化疗 3R/3R 比 2R/2R 或 2R/3R 患者有更少的临床获益率（ P =0.005 ） ［ 32 ］ 。因此，在进展期大肠癌治疗之初可通过检测 TS 表达水平（蛋白质或 mRNA 水平）考虑化疗方案， TS 水平低者比 TS 高表达者对 5-FU 为基础的化疗敏感。如果患者同时有 TS 和 DPD 高表达。则对 5-FU 为基础的化疗不敏感，这类病人需要更换 5-FU ，如采用伊立替康或乐沙定等 [33] 。氨甲喋呤谷氨酸盐抑制 TS ，在儿童急淋患者应用氨甲喋呤， 3R/3R 基因型比 2R/2R 或 2R/3R 有更短的无病生存期。 TS 的高表达是 3R/3R 基因型耐药的潜在机制 ［ 34 ］ 。

（二） IgG Fc Receptor IgG Fc 受体

Fc 受体有三种： FcGRⅠ ， FcGRⅡ ， FcGRⅢ ，人类有 8 个基因编码。编码 FcGRⅢa 的 FCGR3A 基因在 158 区有一个苯基丙氨酸（ FcGRⅢa-158F ）或缬氨酸 (FcGRⅢa-158V) ，人类的 IgGI 结合 NK 细胞的纯合子 FcGRⅢa-158V 能力比 FcGRⅢa-158F 纯合子或杂合子强的多 ［ 35 ］ 。 Rituximab 是一种用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的人的抗 -CD20 单克隆抗体，但仍有 30 ％－ 50 ％的患者无效。体外试验显示，抗 -CD20 单克隆抗体通过补体途径或 ADCC 途径溶解 CD20 ＋ 细胞，导致 B 淋巴细胞凋亡。纯合子 FcGRⅢa-158V 的患者接受 Rituximab 治疗比携 FcGRⅢa-158F 的有更高的临床和分子效应（ P =0.03 ） ［ 36 ］ 。

三、 药物运输因子的多态性与肿瘤化疗

运输因子是一些膜蛋白，通过控制药物的摄入和排出来影响药物的生物利用度和药效。 ABC 家族（ ATP 结合带）包括 MDR ，编码 P －糖蛋白（ P-gp ）及几种多药耐药相关蛋白（ MRPs ）。 MRPs 增加肿瘤细胞的药物排出引起耐药。 人类的 MRP3 与足叶乙甙、 替尼泊甙及长春新碱的耐药有关。 Lee 等 ［ 37 ］ 研究发现 MRP3 有 2 种多态变异体，即 MRP3-Leu 548 Gln 和 MRP3-Arg 1297 His ，并且 MRP3 蛋白及其 mRNA 水平确与肺癌细胞耐药有关。。

一种低概率的 MRP 基因的变异 Q433S （白种人 <1% ）可使 MRP1 转染 HeLa 细胞系的阿霉素耐药性增加 2 倍，尚无临床试验证实 ［ 38 ］ 。 MDRⅠ 的多态性相对常见， MDR1 基因根据连锁不平衡可分为四个区 。 Sai 等 ［ 39 ］ 研究证实，日本人群中存在 一系列 MDR1 基因，并且某些基因型可改变 P-gp 的功能，包括 C1236T, G2677T, 和 C3435T ，能减少肿瘤患者的依立替康肾脏清除滤。 C3435T （ MDR 第 26 外显子）具有种族间的不同，等位基因 C 在白种人中概率（ 48 ％）比非洲人（ 83 ％）低得多。功能性 MDRⅠ 变异影响抗癌药物的生物利用度的临床意义仍未明 ［ 40 ］ 。遗传学的多态性改变运输因子的表达结合药物代谢酶的变异，在肿瘤化疗中可能有临床意义。

四、 DNA 修复酶的多态性与肿瘤化疗

（一）着色性干皮病基因组 D xeroderma pigmentosum group D （ XPD ）

DNA 修复在维持基因组稳定性方面发挥着重要的作用，并且影响着对化疗药物的敏感性， XPD 是核苷切除修复途径的限制性内切酶。 XPD 编码核苷切除修复所需的解旋酶。核苷切除是修复铂类药物损伤的主要途径。

一项关于进展性结直肠癌的回顾性研究显示，以铂类为基础的化疗效果与外周淋巴细胞的 XPD 基因的 K751Q 多态性有明显相关性。携带 QlQ 型基因的患者疾病进展的可能是 KIK 型和 K/Q 型的 6 ～ 12 倍 ［ 41 ］ 。 Matakidou 等 [42] 研究发现未用顺铂的肺癌患者中， RAD23B A249V 和 CSB M1097V 等位基因型与总生存降低有关 ( P 值分别是 0.004 和 0.002) ，而 XPC K939Q 等位基因型与生存改善有关 ( P =0.03) 。含铂治疗的患者中， XPG H1104D 等位基因携带者总生存明显降低 ( 对于杂合型等位基因和纯合型等位基因型 P 值分别是 0.04 和 0.004) 。提示 NER 基因的多态性可能影响肺癌的预后和含铂方案化疗的疗效，与组织学诊断和肿瘤的临床分期无关。

ET-743 是一种新的分子靶向药物，目前处于前期临床阶段，用于治疗软组织肉瘤、骨肉瘤和乳腺癌的天然产品。 ET-743 的细胞毒性是由 NER 途径介导的。 Takebayashi 等 ［ 43 ］ 研究发现细胞 NER 基因的缺陷（ XPF ， XPG,XPA,XPD ）可抵抗 ET － 743 的活性。当这些 NER 缺陷细胞中的任何一种变异通过转染修复以后便会对 ET-743 敏感。

（二） X- 线修复交叉互补基因 x-ray rapair cross complementing group 1 gene (XRCC1)

XRCC1 与 DNA 连接酶作用并与 DNA 聚合酶 B 结合修复烷化剂引起的 DNA 的单链损伤。转移性结直肠癌患者中携带 R399Q (QIQ or QIR) 型 XRCC1 基因的应用 5 － FU ／奥沙利铂治疗失败的是 RIR 型的五倍的 ［ 44 ］ 。 XRCC1 的多态性也与肿瘤对铂类及烷化类药物的敏感性有关 , Gurubhagavatula 等 [45] 研究发现具有 Arg399Gln 基因型的晚期非小细胞肺癌患者在以铂类为基础的化疗中总生存率更低。另外一项对阿霉素选择性耐药的人类乳腺癌 MCF － 7 细胞的 DNA 研究结果表明， XRCC1 的上调或者过度表达可以加强断裂链的修复而造成肿瘤细胞的药物耐药。

（三）沃纳综合征基因 （ The Werner syndrome gene, WRN ）

WRN ，编码一种解旋酶和核酸外切酶，参与复制、再结合和翻译过程中的 DNA 损伤的。携有此基因的细胞系对 S 期的染色体损伤高度敏感。 WRN 变异导致基因的顶端切除，生成一段 C 端缺失不能进入核内的蛋白。一种常见的 SNP 变异是在靠近其 C 端区域的 1367 区的发生氨基酸置换，精氨酸置换半胱氨酸，不同人群中有 9 ％－ 30 ％。 C1367R 型可通过加强核定位信号区来减少核毒性因子的敏感性 ［ 46 ］ 。目前，这种多态性在体外影响拓扑异构酶 1 抑制剂的细胞毒性的研究正在进行。

五、结论和展望

肿瘤化疗的一个重要问题是按照肿瘤的反应和宿主的毒性未预测治疗的效果。传统上，肿瘤学家预测药物毒性和选择其适宜剂量往往是以病人的生理条件（如体表面积、年龄），病理状况（如行为状况、器官功能）和临床历史（如以前的治疗情况）为基础的。近来．在化疗中运用药代动力学和药效学分析来预测药物的临床效果可提供更多的客观信息。药物遗传学就是通过发现新的治疗靶点和影响药物特性和毒性的基因多态性来增加治疗的药效并减少副反应。在治疗前针对目前化疗方案相关的药物靶和药物代谢酶的基因型进行筛选。这是个体化化疗的一个重要途径，基于相关的药物代谢酶的基因型或表型的个体化治疗是今后化疗的方向。

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