胃肠间质瘤药物治疗的新进展[肿瘤咨询在线论坛]

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胃肠间质瘤药物治疗的新进展

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<p align="center"><strong>胃肠间质瘤药物治疗的新进展 </strong><strong></strong><p align="center"><strong>  </strong><p align="center">南京八一医院全军肿瘤中心廖世兵秦叔逵   尽管胃肠间质瘤 (Gastrointestinal stromal tumors, GIST) 概念的提出已有二十余年，但是四年前人们对它知之甚少，现在人们已高度重视该疾病的诊疗，对它认识的深入主要归于以下三方面：首先是通过免疫组化了解到 GIST 表达 c-KIT 、 PDGFRα 等；其次是有了针对上述酪氨酸激酶的抑制剂 — 甲磺酸伊马替尼及 Sunitinib ；另外分子靶向药物掀起的热潮也带来肿瘤治疗理念的变化，比如评估指标用生存期和生活质量取代了近期客观疗效，而疗效的标准用肿瘤代谢活性（功能）变化可能取代肿瘤大小（结构）的变化。 GIST 的诊治进展是集临床肿瘤学、分子病理学、分子药理学及医学影像学等共同进步的结果，今天， GIST 已经成为实体瘤中从分子研究到临床应用的光辉典范，正如 Demetri 教授所认为的： “ 尽管胃肠间质瘤并不常见，但是对于理解肿瘤分子水平药物治疗、下调 DNA 特异性突变以及对其它肿瘤治疗的借鉴作用都非常有益，使该疾病成为理解分子靶向治疗的样板 ” 。通过伊马替尼这一靶向药物，推动了 GIST 治疗上的成熟，取得了里程碑式的进步，伊马替尼已经在 2002 年 2 月 1 日被 FDA 批准在 GIST 中使用。早在 2004 年 3 月 23 日刊出的 NCCN 胃肠间质瘤诊治指南中，伊马替尼就已列为转移性 GIST 的标准治疗药物 [1] 。不仅如此，由于伊马替尼在临床的长期使用，又出现了新的问题 ―― 耐药的产生，而且随着用药时间的延长，耐药的患者逐渐增加。由此，辉瑞公司另外研发出针对伊马替尼耐药的靶向新药 ―― Sunitinib （ SU11248 ）， 2006 年 1 月 26 日已经被 FDA 新批准用于伊马替尼耐药的 GIST 和进展期肾癌。正是近几年来对胃肠间质瘤广泛而深入的研究，使得人们对该病的认识逐渐清晰起来，因此临床诊治行为也逐步规范。   一、胃肠间质瘤的现状   （一）胃肠间质瘤的诊断由于 GIST 的临床表现与肿瘤的部位、大小和生长方式有关，而且肿瘤大小介于数 mm ～ 40cm 不等，肿瘤较小没有任何症状，肿瘤一般大于 4cm 才出现症状。常见症状是腹部隐痛、胀满不适；浸润到消化道内表现为溃疡或出血， 1/3 患者出现胃肠道出血；其它少见症状有恶心、食欲不振、体重减轻、阻塞性黄疸及肠梗阻等；部分患者出现继发性贫血、消瘦等。在 50% ～ 70% 的患者体检可触及腹部包块 [2] 。 GIST 的 60% ～ 70% 发生在胃部，小肠占 20% ～ 30% ，大肠小于 5% ，胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）不足 5% [3,4] 。通过询问病史及体格检查，可以获得疾病诊断的线索，再进行针对性的辅助检查，其目的一是从病理学角度明确诊断；二是对疾病进行准确的分期。要明确病理诊断必须进行光镜检查及免疫组化检测，包括 c-KIT 、 PDGFRα 和 CD34 。有条件者或 c-KITT 及 PDGFRα 均阴性者，则应进行基因突变检测，如 c-KIT 的外显子 11 、 9 、 13 、 17 以及 PDGFRα 的外显子 12 、 18 的突变。通过临床表现、组织病理学上可见上皮样肿瘤细胞或者平滑肌样肿瘤细胞或者两种细胞的混合型，呈束状、漩涡状或编织状排列，结合免疫组化 c-KIT 、 PDGFRα 阳性就可以确诊 GIST 。诊断中应注意与其它肉瘤、淋巴瘤等相鉴别，对诊断有怀疑时应请经验丰富的病理专家会诊。鉴于 GIST 质地软而脆，活检可能引起出血、导致肿瘤播散，所以 NCCN 2006 年版指南并不建议进行活检。对于 GIST 目前尚无特异性的血液学检查指标，要明确分期推荐的辅助检查包括胸部 X 片，上腹部、盆腔的 CT 或 MRI 扫描，浅表部位可行 B 超检查，有条件者应行 PET 或 PET-CT 评价，对消化道内病变进行内窥镜检查。 GIST 尚无统一的分期标准。较早按照软组织肿瘤的 TGM 分期（ T 肿瘤大小、 G 肿瘤的分化、 M 肿瘤转移）； 2001 年 Crosby [5] 曾将 GIST 分为三期： Ⅰ 期局限病变； Ⅱ 期肿瘤有破裂； Ⅲ 期为远处转移或多原发肿瘤。目前 NCCN 指南中，大体上分为局限的可切除病变和明确的不可切除 / 广泛转移性病变。只有经过系统规范的检查，才可能准确、完整地诊断 GIST ；也只有建立了正确的诊断，才可能进行规范合理的治疗。（二）胃肠间质瘤的治疗原则 GIST 的治疗同样强调综合治疗的重要性，治疗措施主要有手术、药物治疗及其它物理治疗，应根据病变性质、浸润的范围分别进行处置。对于病变局限、能够手术的 GIST ，手术是其主要的根治手段；由于 GIST 呈悬垂式生长，并非浸润性生长，也少有淋巴结转移，所以只要彻底切除肉眼可见的肿瘤（要求切缘距离肿瘤 2~3cm ），保证肿瘤假包膜的完整 [6] ，通常不必进行扩大性切除，也不做淋巴结清扫。大体上，进展期 GIST 可以分为两大类：一类是肿瘤局部浸润；另一类是肿瘤已经广泛转移。目前的治疗措施有：（ 1 ）伊马替尼是进展期 GIST 公认的标准治疗药物，治疗有效的患者，每 3 ～ 6 个月评估有无再次手术的机会，因为伊马替尼治疗的完全缓解率小于 5 ％，所以手术仍是其根治的唯一办法。（ 2 ） 85 ％的 GIST 术后复发，复发或转移以腹膜和肝脏多见。对于腹膜浸润转移，腹腔灌注化疗有一定疗效，可选用阿霉素、米托蒽醌及顺铂等药物， 2 ～ 3 周 1 次，共 4 ～ 6 次；由于 GIST 属于富血管肿瘤，对于肝脏转移者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术，介入治疗常用的化疗药物如顺铂、阿霉素和丝裂霉素，栓塞剂如明胶海绵、液碘油和聚乙烯乙醇颗粒等。对于肝脏转移还可实施减瘤措施如注射无水乙醇、射频消融及手术切除。（ 3 ）对于局部病变可以进行射频消融（ RFA ）治疗， Palma [7] 对于经过伊马替尼治疗产生耐药的 9 例 GIST 的局部病变进行 RFA ，结果无 1 例复发或进展，观察 1 ～ 12 个月， 3/9 例稳定， 6/9 例其它部位转移，继续口服伊马替尼。作者认为 RFA 对于 GIST 的局部治疗是安全有效的，为了得到有效的控制还要继续服用伊马替尼。（ 4 ）放疗仅用于肝脏、盆腔或腹壁转移病灶的姑息性止痛照射。   二、甲磺酸伊马替尼治疗胃肠间质瘤   （一）伊马替尼治疗胃肠间质瘤概述 <p align="center"><img height="226" src="file:///F:/CSCO2006/AutoPlay/Docs/images/clip_image018.gif" width="348" alt=""/><p align="center"><strong>图 </strong><strong>1 </strong><strong>伊马替尼的分子结构图 </strong><strong></strong>  甲磺酸伊马替尼（ Imatinib mesylate ）属于 2- 苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为 C 29 H 31 N 7 OCH 4 SO 3 ，分子量为 589.7 ，是小分子化合物，不能透过血脑屏障。伊马替尼通过与 ATP 竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡。 Trent [8] 的研究表明，伊马替尼除了能够诱导肿瘤细胞的凋亡，还有抑制肿瘤相关的内皮功能，具有抗血管效应，这也是其作用机制的一个新发现。 Peng [9] 研究表明在自愿者、 CML 、 GIST 和其它肿瘤患者中分别口服伊马替尼，结果口服的生物利用度达到 98% ，食物不影响其生物利用度，大约 95% 的伊马替尼与人类血浆蛋白结合，伊马替尼主要通过细胞色素 P450 代谢，经胆道清除，清除半衰期 18 小时，肝肾功能不全和肝脏转移患者会引起药物浓度的升高，但不必调整剂量。患者的年龄（ 18~70 岁）、种族、性别和体重等对伊马替尼的药动学没有明显影响，该药不能透过血脑屏障。推荐的伊马替尼治疗常规剂量 400 mg/ 日，晚上用餐期间一次性顿服，并饮用一杯水，其最大耐受剂量为 1000 mg/ 日。目前欧美的 Ⅰ 、 Ⅱ 期及 Ⅲ 期大宗临床研究 [10-12] 、亚洲韩日 [13,14] 的临床观察及我国学者 [15,16] 的报道显示伊马替尼治疗 GIST 的客观缓解率 40 ％～ 50 ％，疾病控制率 80 ％左右。治疗前提是 GIST 诊断明确， c-KIT 或 PDGFRα 阳性，另外伊马替尼对 c-KIT 阴性的 GIST 患者仍部分有效，只是近期疗效及生存率均低于 c-KIT 阳性者。目前的资料显示只要病情稳定，不应增加伊马替尼的治疗剂量；只要有效就应长期服用伊马替尼，直到出现耐药或者不能耐受。国外已有报道伊马替尼用于儿童 GIST 安全有效 [17] 。绝大多数 GIST 由于 KIT 或 PDGFRA 突变，导致酪氨酸激酶持续活化，这种突变与伊马替尼疗效的关系经 CALGB150105 ／ SWOG S0033 得到检验。 Heinrich [18] 报告 324 例未经过治疗的 GIST 标本先进行 KIT 或 PDGFRA 突变检测，然后接受 400mg ／日或 800mg ／日伊马替尼治疗。结果在 324 例患者均表达 KIT ，其中 87.3 ％为 KIT 外显子 11 突变，伊马替尼有效率为 67 ％，明显高于 KIT 外显子 9 突变的 40 ％有效率，也高于没有激酶突变的 39 ％有效率（ <em>P </em>=0.0022) 。伊马替尼不同剂量上对不同的突变似乎没有显著性差异，在点突变和缺失的患者对伊马替尼的疗效也没有差异。多因素分析发现， KIT 外显子 11 的基因表型是客观疗效最好的单个预测因子。 KIT 外显子 11 突变的患者 TTF (576 天 ) 明显长于外显子 9 突变的患者 (308 天 ) 和没有激酶突变的患者 (251 天 ) （ <em>P </em>=0.0012) 。总的生存时间 KIT 外显子 11 突变的 GIST 患者与其它突变类型或者野生型 GIST 相比明显延长，但是没有统计学差异 ( <em>P </em>=0.04) 。伊马替尼对 c-KIT 和 PDGFR 阳性的 GIST 有效，尤其是 c-KIT 的外显子 11 以及 PDGFRα 的外显子 12 和外显子 18 疗效更好。在人类各种肿瘤中，除了 GIST 之外， c-KIT 和 PDGFR 突变的过表达呈散发性，这些过表达与活化性突变没有相关性，这些过表达肿瘤并不能从伊马替尼治疗中受益 [19] ，作者认为不必煞费苦心来研究伊马替尼对其它实体瘤的疗效。尽管伊马替尼在大多数进展期 GIST 中取得较好的效果，但是其控制肿瘤缓解的时间尚不明确。 Blanke [20] 从 2001 年启动的 II 期随机临床研究进行了长达 52 个月的中位随访。将 147 例不能手术或转移的恶性 GIST 随机分为 400mg ／日和 600mg ／日两组，结果 2 例 (1%) 患者达到 CR ， 98 例 (67%) 达到 PR ， 23 例 (16%) 最佳效应表现为稳定，中位起效时间 13 周 (12~23 周 ) ，另有 1 ／ 4 患者在 23 周之后起效，而且两个剂量组疗效没有显著性差异。总的中位生存时间是 58 月，疗效维持的中位时间 27 个月，而部分缓解或稳定的患者 4 年生存率类似（ 62 ％ ∶64 ％）。外显子 9 突变的中位生存时间是 45 个月，外显子 11 突变的中位生存时间更长，尚未观察到期。可见，伊马替尼治疗 GIST 取得稳定和 PR 的生存时间相似，特别是在 KIT 外显子 11 突变（也是最常见的外显子突变）可以获得更高疗效和更长生存时间。伊马替尼常见的副作用有轻度（多为 1~2 级）消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制，给予相应的对症处理即可，当白细胞低于 1500 ／ μl 应停用伊马替尼。（二）关于伊马替尼的辅助治疗伊马替尼的术前新辅助治疗已经得到公认，主要问题在于如何取得病理诊断及免疫组化，但是对于伊马替尼用于术后辅助治疗颇有争议，下面回顾近几年的研究。 Dematteo [21] 对 GIST 患者用伊马替尼作为辅助治疗的耐受性进行了观察，作者从 48 个中心得到经过手术完全切除的 GIST 患者 106 例，中位年龄 58 岁（ 19 ～ 79 岁）、男性 60 例，占 57 ％。肿瘤中位大小为 13cm （ 3 ～ 42cm ），多数肿瘤源于胃部 50 ％和小肠 42 ％。 89 例患者 (84%) 肿瘤大于 10cm ， 28 例患者（ 26 ％）有肿瘤破裂或者多个病变。所有患者都具有高危复发的特点，如肿瘤大于 10cm ，肿瘤破裂或者腹膜转移小于 5 个。开始口服伊马替尼的中位时间为术后 59 天（ 25 ～ 84 天），所有患者都接受伊马替尼治疗 1 年，结果没有发现 4 ～ 5 级毒性， 3 级毒性占 19 例（ 17 ％），最常见的是中性粒细胞减少 2 ％，另外皮炎 2 ％， ALT 升高 2 ％。所有级别的毒性以水肿 55 ％、乏力 43 ％、恶心 42 ％、腹泻 42 ％及皮炎 27 ％最为常见。由于毒性反应需要减量的 23 例（ 22 ％）， 87 例（ 82 ％）完成了 1 年伊马替尼治疗，没有进行剂量调整如期完成治疗的 72 例（ 68 ％）， 8 例进行暂时减量， 7 例经过减量后完成治疗， 19 例没有完成治疗，包括 6 例毒性反应和 12 例自愿退出。作者认为对于高危复发的 GIST 患者用常规剂量的伊马替尼进行术后辅助治疗，绝大多数患者是可以耐受，有效性需进一步随访。既然伊马替尼辅助治疗的耐受性可以接受，那么其有效性呢？诺华制药公司 [22] 赞助了一项研究。在 265 例进展期 GIST 患者中，有转移并完全切除肿瘤的患者 96 例，其中男性 52 例，女性 44 例，中位年龄 61 岁（ 28 ～ 87 岁），原发灶胃部 40 ％、小肠 42 ％，与原发病变一并切除（ R0/R1 ）的转移病变包括：肝脏切除 45 ％，腹膜切除 15 ％，肝脏及腹膜切除 22 ％。 96 例伊马替尼辅助治疗的中位时间 13 个月（ 0 ～ 34.3 月），结果中位 PFS 25 月（ 20.3 ～ 34.4 月）， 2 年总的生存率为 80.7 ％（ 68.6 ％～ 92.8 ％）。作者认为高危复发患者预后不良，对这些患者应按照已转移的 GIST 一样对待，术后就应开始口服伊马替尼。 GIST 患者术后分为高危复发和低危复发两类，所谓高危复发患者包括组织学证实的转移、或浸润到邻近脏器以及具备以下任一指标者 [23] ：胃部肿瘤 > 5.5 cm ，肠道肿瘤 > 4 cm ；核分裂象胃部肿瘤 > 5/50 HPF ，肠道肿瘤 3 1/50 HPF ；有肿瘤坏死；核异型性明显；细胞丰富；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。如果具备上述条件可以考虑伊马替尼辅助治疗。目前期待几个辅助治疗研究早日揭晓，无论其结果是治愈肿瘤还是推迟复发，都能解开临床医师和广大患者的一个疑问，在 NCCN 2006 年版指南中已经建议对高危复发 GIST 考虑伊马替尼辅助治疗，高危患者术后使用伊马替尼的 1 年生存率明显超过不用药者，二者分别为 90% ： 50% [24] ，但是伊马替尼的辅助用药时间尚待前瞻性随机对照研究确认。目前有专家建议术后辅助用药可以在伤口愈合后尽早服药，使用时间 6 ～ 24 个月。（三）再次手术的评估和时机对于已经转移或者不能手术的患者，在此要特别强调伊马替尼与手术的联合应用。 Sebastian [25] 用伊马替尼治疗 51 例转移性 GIST ，结果完全切除率达 19% ，可见伊马替尼治疗后可以降期提高手术切除率。哪些患者需要进行再次手术呢？ Hohenberger [26] 从 2002 年 4 月开始收集到服用伊马替尼后再次手术的 GIST 患者 113 例，原发灶主要集中在胃部（ 23 例）、小肠（ 46 例）、直肠（ 21 例）及肠道外 GIST （ 20 例）。伊马替尼有效切除残余肿瘤 44 例，疾病进展切除肿瘤 55 例，其余 14 例经新辅助治疗后切除原发肿瘤。新辅助治疗患者的中位用药时间为 7 月（ 3 ～ 14 月），伊马替尼有效患者用药中位时间为 11 月（ 7 ～ 30 月），疾病进展患者用药中位时间 14 月（ 4 ～ 28 月）。中位随访时间是 16 月，肝脏切除 13 例，经腹－会阴或前腹切除 27 例，多脏器切除 73 例，腹膜大块肿瘤切除 31 例。结果 R0 切除在新辅助治疗患者达 86 ％， PR 患者中达到 72 ％，而疾病进展组只有 26 ％，术后死亡率仅 1.7 ％。在 PR 组和 PD 组中达到 R0 切除的中位 PFS 分别为 16 月 (7 ～ 39 月 ) 和 7 月 (2 ～ 25 月 ) ，可见伊马替尼有效的患者进行 R0 切除，术后的 PFS 是令人鼓舞的，从中也可以看出即使患者进行了 R0 切除，术后近 1.5 年仍是 “ 复发的危险期 ” 。 14 例 PR 患者经 R0 切除后未用伊马替尼，结果 8 例（占 57 ％）复发。作者认为伊马替尼治疗无论有效与否，均应积极评价有无手术的机会，而且术后应该继续伊马替尼治疗，即使疾病进展也有部分患者从术中获益。作者 [27] 也证实了这一结论， 112 例手术过的 GIST 经过伊马替尼治疗后 18 例二次手术，其中 8 例 PR 患者根治术达 7 例，而 10 例 PD 患者仅有 2 例根治。目前的问题是达到 “ 最佳疗效 ” 的患者应该立即手术还是延迟手术？也就是手术的时机问题仍无定论。有学者建议如果伊马替尼有效（包括疾病稳定）继续治疗 3 ～ 6 个月，达到最大程度的缓解后再手术治疗。设立前瞻性对照研究有助于问题的解决，但是也要结合患者的体质、疾病的范围（局部还是广泛）及手术的目的（根治性还是姑息性）。 Raut [28] 在单中心收集到伊马替尼治疗再手术的 69 例患者，按照术前患者的疗效分为疾病稳定、疾病局部进展、疾病广泛进展，手术的结果分为全部切除、微小残留病变和大块残留病变。中位随访 14.6 月，结果术前伊马替尼的疗效与手术的效果直接有关 ( <em>P </em><0 .0001) 。疾病稳定、疾病局部进展、疾病广泛进展的患者术后没有病变分别占 78% 、 25% 及 7% ；而上述患者残留大块病变的比例分别为 4% 、 16% 和 43% ， 2 年总生存率三者分别为 95% 、 86% 和 0% ( <em>P </em>< 0.0001) 。作者认为伊马替尼治疗后稳定或病变局部进展的患者经过大块切除可以明显延长总的生存率，可以明确的是对于病变广泛进展的患者进行手术不必考虑。 Rutkowski [29] 将不能切除的 141 例 GIST 患者经伊马替尼治疗后，结果达到 PR/CR 的 24 例（占 17 ％）进行了手术治疗，其中 19 例术后继续口服伊马替尼仅 1 例复发；而另外 5 例未服用该药结果 4 例复发。可见伊马替尼与手术联合应用让患者受益，术前用药并及时进行手术机会的评估，能够进行根治手术的应该尽早手术；对不能根治的患者从延长生命角度看，无论手术还是药物都可能是其有效的治疗途径，除非有压迫症状或者器官功能严重影响，否则应该 “ 各尽其能 ” ，充分发挥每种治疗手段的极至。另外对于初次评估不能手术的患者经过伊马替尼治疗后即使进行了根治手术，术后仍建议继续用药，减少复发。   三、伊马替尼耐药及其对策   尽管 c-KIT 、 PDGFR-α 受体都是酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的作用靶点，然而不到 20% 的患者最初就对治疗抵抗，出现原发性耐药；有部分肿瘤亚群在接受伊马替尼治疗最初有效后 2 年相继出现继发性耐药。 Van Glabbeke [30] 提出对于伊马替尼耐药可以治疗 3 个月为界，分为原发性耐药和继发性耐药；其中 10% ～ 12% 的病例表现为原发耐药，治疗 7 ～ 24 个月容易出现继发性耐药，而且耐药的发生率每年递增 10 ％。在耐药间质瘤中按照影像学分为：原发部位的局灶耐药、全身病变的耐药以及出现新的耐药病灶等三种。考虑到伊马替尼治疗 GIST 的起效时间可以长到 13 周，所以不宜过早判定为伊马替尼耐药。 Flecher [31] 分析了 3 例原发耐药和 13 例继发耐药患者，提出可能的耐药机制：（ 1 ）靶点突变；（ 2 ）靶点修饰；（ 3 ） c-kit 基因扩增； ④ 功能耐药。所有耐药者表现下游信号转导通路的激活，包括 AKT/mTOR 通路。比如 Wardelmann [32] 检测了 32 例患者的 104 个样本，结果在 14 例患者中检出 4 例新的突变，检出率 43.8% 。 McLean [33] 对 2 例耐药患者进行了测序分析，发现在 c-KIT 激酶结构域 I 的外显子 13 出现点突变 Val654Ala 。当 Val654Ala 突变，消除伊马替尼介导 c-KIT 磷酸化的抑制，结果导致耐药的产生。对于耐药患者目前有以下挽救措施：（ 1 ）抬高伊马替尼的剂量： 600 mg/ 日或 800 mg/ 日（分 2 次口服），虽然不能增加客观缓解率，但是有证据表明可以延长无进展生存时间，当然副作用也随之增加。（ 2 ）对于影响生命的重要器官病变可以进行减瘤手术或姑息性放疗或射频消融治疗。（ 3 ）对于 ECOG 评分 0 － 2 的患者，可以进入其它新药临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂 PKC412 ； mTOR 抑制剂 CCI-779 、 AP23576 和 RAD001 ；抗血管生成药物 Avastin 、 Endostar （我国的一类新药恩度）；法尼基蛋白抑制剂和泛素 - 蛋白体通路抑制剂等。 ④ 对于 ECOG 2 分以上的患者患者，可给予最佳支持治疗。 ⑤ 最佳选择应是 2006 年 1 月 FDA 刚批准的靶向新药 — Sunitinib 。   四、 Sunitinib －伊马替尼耐药的新选择   Sunitinib [34] 是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体抑制剂，靶点包括 PDGF-α 、 PDGF-β 、 VEGFR1 、 VEGFR2 和 VEGFR3 、干细胞因子受体 (KIT) 、 Fms 样酪氨酸激酶 3(FLT3) 、集落刺激因子受体 1 型 (CSF-1R) 和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体 (RET) ，这些激酶与肿瘤的生长、病理性血管生成和肿瘤转移有关。 Sunitinib 通过破坏这些信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。也就是说， Sunitinib 影响肿瘤细胞的分子机制明显不同于伊马替尼。 <p align="center"><img height="174" alt=" " src="file:///F:/CSCO2006/AutoPlay/Docs/images/clip_image019.jpg" width="280"/><p align="center"><strong>图 </strong><strong>2 Sunitinib </strong><strong>的分子结构图 </strong><strong></strong>  Sunitinib （研究代号 SU11248 ）由美国 SUGEN 公司合成的一个小分子、可以口服的、硬质明胶制作的胶囊剂型，药物的商品名 Sutent ，由辉瑞公司生产。分子式为 C 22 H 27 FN 4 O 2 C 4 H 6 O 5 ，分子量为 532.6 ， Sunitinib 胶囊有三种规格： 12.5 mg 、 25 mg 和 50 mg 。 2006 年 1 月 26 日 FDA 批准用于对伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼治疗的 GIST ，推荐的初始剂量为 50mg ， 1/ 日，连用 4 周，休息 2 周，每 6 周重复。按照患者的反应和耐受程度，剂量可以增减 12.5 mg 。食物不影响其吸收代谢。早在 2003 年的 ASCO 年会上， Demetri [35] 就报道将 SU11248 （ Sunitinib ）用于伊马替尼耐药的 GIST 患者，有 4 例、 22 例和 4 例耐药（服用伊马替尼后出现进展）患者分别接受 Sunitinib 25mg 、 50mg 和 75mg 每日 1 次，连用 14 天，间歇 14 天。结果在 1 个周期用药后发现 75mg 组的 2 ／ 4 例患者出现了一过性的剂量限制性毒性（疲乏、恶心及呕吐），所以界定该药的最大耐受剂量为 50mg ／日，在 50mg 组治疗多个周期可以见到其它 3 ／ 4 级不良事件包括一过性的淀粉酶和／或脂肪酶升高、可逆的粒细胞减少、高血压及腹泻等， 2 例患者用药 1 周期就发现肿瘤内有出血表现。值得注意的是，没有 1 例患者出组或死亡，作者对该药前景看好。 Sunitinib 的 I 期临床研究 [36] ： 50mg/d 口服 14 天，休息 14 天治疗 18 例耐药 GIST ，结果 61% (11/18 例 ) 病情缓解或稳定。之后 12 例耐药 GIST 接受 II 期临床研究，结果肿瘤缩小 83%(5/6 例 ) 。 Demetri [37] 报道用 Sunitinib 治疗伊马替尼耐药 48 例，用法口服 50 mg/d ，连用 4 周，停药 2 周。结果有效率 15 ％（ 6 ／ 41 例），疾病稳定 39 ％（ 16 ／ 41 例），临床获益率 54% 。另一组用 SU11248 治疗 92 例耐药患者 [38] ，取得部分缓解 8% ，疾病稳定 58% 的疗效。进入 2004 年 ,ASCO 会议上 Demetri [39] 报道了 Sunitinib 治疗耐伊马替尼 GIST 的 I ／ II 期临床研究，用 dHPLC 及测序法对 GIST 耐药肿瘤的标本进行 KIT 和 PDGFRA 激酶的突变情况进行检测，共有 98 例入组， 48 例可以评估，其中 41 例获得了基因结果，在 II 期临床研究中采用了 50mg ／日，连用 4 周，间歇 2 周，每 6 周重复。结果临床受益率（包括缓解和稳定持续 6 个月）达到 54% （ 26 ／ 48 例），确认 PR 为 13 ％，这一结果为之后的 III 期临床研究奠定了基础。在继发性突变中， KIT 外显子 9 突变比外显子 11 突变更少。 <p align="center"><strong>  </strong><p align="center"><strong>表 </strong><strong>1 GIST </strong><strong>的基因突变类型与 </strong><strong>SU11248 </strong><strong>的临床活性 </strong><strong></strong><table cellspacing="1" cellpadding="0" align="center" border="1"><tbody><tr><td width="192"><strong>GIST </strong><strong>的基因突变类型 </strong><strong></strong></td><td width="252"><strong>临床受益率（包括缓解和稳定持续 </strong><strong>6 </strong><strong>个月） </strong><strong></strong></td></tr><tr><td width="192">KIT 外显子 9 突变 </td><td width="252">79 ％（ 11/14 ） </td></tr><tr><td width="192">KIT 外显子 11 突变 </td><td width="252">33% (8/24 ) </td></tr><tr><td width="192">没有检测到基因突变 </td><td width="252">50%  (1/2) </td></tr><tr><td width="192">PDGFRA 外显子 18 突变 </td><td width="252">100% (1/1) </td></tr></tbody></table>  事隔 2 年之后又有后续的新报道， Heinrich [40] 检测激酶基因型和 SU11248 临床疗效的关系，认为 SU11248 针对不同靶向分子突变疗效是有差异的。在 97 例转移性耐药 GIST 中通过 CT 、 MRI 扫描按照 RECIST 标准来评估疗效。在伊马替尼治疗前获得肿瘤标本 76 例，在伊马替尼治疗后获得 64 例，分别进行 KIT 和 PDGFRA 的原发性突变或继发性突变分析。结果 Sunitinib 治疗的临床受益率（包括 PR 和 SD 长于 6 月）：没有 KIT 或者 PDGFRA 突变（野生型）的临床受益率达 56 ％； KIT 外显子 11 突变达 36 ％；外显子 9 突变达 42 ％； PDGFRA 突变达 25 ％。原发性 KIT 外显子 9 突变的 PR 是 37 ％，而外显子 11 突变的 PR 为 5 ％ ( <em>P </em>=0.003) ；无论在 KIT 外显子 9 突变还是野生型 KIT/PDGFRA 表型的 PFS 和 OS 与外显子 11 相比，都明显延长，统计学上有显著性差异。而继发性 KIT 突变如外显子 13 、 14 、 17 、 18 在原发性外显子 11 突变的达到 62 ％的 GIST ；但是在原发性外显子 9 突变的 GIST 中上述继发性突变仅占 16 ％ ( <em>P </em>=0.002) 。在缺乏原发性 KIT ／ PDGFRA 突变的患者中没有发现继发性突变者。离体生物化学分析继发性激酶突变显示外显子 13 和 14 突变对 Sunitinib 敏感，然而离体研究也发现继发性 17 、 18 外显子突变对 Sunitinib 耐药，这些离体研究结果与临床一致，那就是在继发性 KIT 外显子 13 、 14 突变的患者中对 Sunitinib 有效率达 65 ％；而继发性 KIT 外显子 17 、 18 突变的有效率仅有 9 ％ ( <em>P </em>=0.006) 。作者认为 Sunitinib 治疗伊马替尼耐药患者，临床受益率明显受到原发性和继发性外显子突变的影响，这些不受控制的突变引起的激酶活化也正是 GIST 的病因关键所在。在 <a href="http://www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_meeting_categories_view&confID=41">2006 年胃肠癌症专题会上（ Gastrointestinal Cancers Symposium ） </a>， Demetri [41] 报告了双盲、安慰剂对照的国际多中心 III 期临床研究，用以评估 Sunitinib 对转移性或者不能手术切除的耐药 GIST 患者的安全性和有效性。所有患者都经过伊马替尼治疗进展，按照 2 ： 1 的比例被随机分为 Sunitinib 组 207 例和安慰剂对照组 105 例，起始剂量为 50mg ／日，连用 4 周，休息 2 周，每 6 周重复。由于前瞻性中期分析表明治疗组的有效性，立即终止了双盲研究，所有患者进入开放的 Sunitinib 组。与安慰剂对照组相比， Sunitinib 提高了 TTP 4 倍，分别为 27.3 周： 6.4 周（ <em>P </em><0.0001 ）， Cox 风险比分析所有患者进行分层包括年龄（ 65 岁为界）、体重（ 50Kg 为界）、性别及地域，都显示出 Sunitinib 组受益。在 OS 指标上 Sunitinib 组也明显受益 (HR 0.491 ； <em>P </em>=0.007) ；直到分析截止还未达到中位 OS 。近期疗效上 Sunitinib 组取得了 PR 6.8 ％（ 14 例），稳定 > 22 周 17.4 ％（ 36 例），而安慰剂对照组的 PR 和 SD 分别为 0 和 1.9 ％。而且 Sunitinib 显示有很好的耐受性，最常见的非血液学不良事件有乏力、腹泻、恶心、口腔疼痛以及皮肤脱色，多为轻度～中度。作者认为在伊马替尼耐药的 GIST 患者中， Sunitinib 产生了明显而持久的临床受益，同时毒副反应可以接受。美国 FDA 批准 Sunitinib 用于耐药 GIST ，主要基于研究 A 和研究 B [34] 。研究 A ： 312 例患者双盲安慰剂对照的国际多中心研究，结果 Sunitinib 明显延长中位 TTP ， 27.3 周 VS 6.4 周（安慰剂组）；该药的 PFS 为 24.1 周 VS 6.0 周，客观缓解率为 6.8% vs. 0% ，均有显著性差异；研究 B 入组 55 例患者，结果客观部分缓解率为 9.1% （ 5/55 例）。 Sunitinib 作为一个多靶点作用的分子靶向药物，可能克服其它药物的耐药机制，可能还有望用于其它实体瘤。 Sunitinib 作为 GIST 的二线治疗药物，主要副作用如前所述，有乏力、腹泻、厌食、腹痛、恶心、皮肤脱色、粘膜炎或口腔炎、化验指标（淀粉酶、脂肪酶）异常等。在治疗肾癌中还观察到味觉改变、皮疹以及消化不良等，也可见到严重的血液学异常（特指 3-4 级血细胞减少），还发现 Sunitinib 与心脏 LVEF 减少有关，有心脏病以及使用过蒽环类抗肿瘤药物的患者应有医师的监管，当患者的心功能不全时加重时要立即停药观察。   <strong>五、 </strong><strong>AMN-107 </strong>  分子生物学的进步将能鉴别出原发性耐药的患者群，及早采取其它治疗手段如手术或者 Sunitinib 。由于 GIST 的分子机制已经比较清楚，可以预想的是继发性耐药的分子机制也将逐渐明了，为研发针对每个基因突变的新药打下了基础。第 47 届 ASH 年会上， Mary Fogarty [42] 报道使用伊马替尼治疗 CML 4.5 年，大约 16% 的患者出现复发，并以每年 4% 的比例增加，复发的大多数原因是由于 BCR-ABL 突变，导致对伊马替尼耐药。针对耐药 CML 目前有两个新药 Dasatinib 和 AMN-107 进入了临床研究， Dasatinib 是噻唑咪唑羧酰胺类药物，抑制酪氨酸激酶比伊马替尼强 300-1000 倍； AMN-107 是一种氨基吡啶，比伊马替尼强 20-50 倍，而在 GIST 细胞株中 HPLC 分析显示 AMN107 的胞内吸收浓度是伊马替尼的 7-10 倍 [43] ，高活性的 AMN107 药物对耐药的 GIST 细胞可能有治疗作用，而且患者耐受性良好，毒副反应并不比伊马替尼严重， 3~4 级毒性小于 2% 。随着用药时间的推移， GIST 对伊马替尼的耐药现象不断增加，特别需要新的策略和药物克服耐药问题， AMN107 就是应运设计的下一代针对 KIT 、 PDGFRA 和 BCR-ABL 的选择性酪氨酸激酶抑制剂。 Dileo [44] 进行了耐药 GIST 细胞系和临床研究，分别用敏感的 GIST882 细胞株和耐药的 GIST430 、 GIST48 细胞株，对磷酸化 KIT 及其下游靶分子进行免疫标记，结果这些细胞株对 AMN107 比伊马替尼更加敏感。一名耐药 GIST 患者接受 AMN107 治疗， 400mg ， 2 ／日，连续口服。分别在基线、第 8 天、第 28 天进行 CT 、 FDG － PET 检查评估，并对其耐受性和药物动力学进行评估。结果该患者接受 AMN107 治疗 5 个月，在低剂量 AMN107 看到更少的副反应，早期 PET 结果显示在几个转移病变中 FDG 摄取轻度～中度升高，而在服药 2 个月之后持续受益， CT 评估疾病稳定，毒性可以耐受，作者对 AMN107 前景看好，在未来的 3-5 年里极有可能取代伊马替尼或者与伊马替尼合用。因此，今天克服突变的策略之一是早期给予强有力的治疗来防止突变的出现，策略之二是开发出可以明确个体突变的技术，设计针对每种突变的特异性药物。   六、胃肠间质瘤的未来   在 GIST 的多学科管理中，有必要联合病理科、放疗科、肿瘤内科和外科，共同努力进行规范化综合诊疗。对于没有转移、可切除的 GIST ，手术是主要治疗手段。实际上所有 GIST 都有转移的风险，应该讲只有恶性的低危 GIST ，没有良性的 GIST 。鉴于 GIST 的复发和耐药问题，可以产生众多的带瘤生存患者，常常需要对肿瘤病变实施多次手术（有的达 4 ～ 6 次），为了保证患者的生活质量，应该借鉴先进的外科理念如微创手术，可喜的是在我国国内已有采用腹腔镜下手术治疗胃肠间质瘤的报道 [45] ，结果在治疗的 8 例中，术后 2 个月 ~6 年无 1 例复发，可见微创手术在 GIST （无论早期的根治还是复发的姑息性治疗）的治疗中应当有所作为。积极研究 GIST 的预后因素，找出主要的影响因素，针对性干预有可能改善预后，同时对辅助治疗的人群进行筛选也是非常必要的。 GIST 的自然病程由于有了伊马替尼的治疗发生了革命性的变化。在伊马替尼出现之前， Bcl-2 的表达 [46] 与 GIST 的不良预后有关，表达 Bcl-2 被认为是预后的负性因子；目前的研究表明，通过伊马替尼治疗 Bcl-2 的表达有更长 PFS ，深入研究可能阐明其中的机制。我们主张针对国人 GIST 积极开展分子生物学和分子病理学研究，在确立诊断的同时很有必要研究和检测 c-kit 以及 PDGFRa 基因的外显子突变类型，来预测伊马替尼治疗敏感性，这对筛选 GIST 新辅助治疗以及术后辅助治疗患者尤其为重要。 Peng [9] 发现口服伊马替尼 400mg/ 日，达到血液稳态浓度后可以预见其血浆浓度升高 2~3 倍，峰浓度为 2.6±0.8 mM ，最低浓度为 1.2 ±0.8 mM ，超过离体研究所需要的酪氨酸激酶抑制浓度 0.5 mM 。可见口服 400mg/ 日治疗剂量是足够的，对国人 GIST 监测伊马替尼的血药浓度，找到其最适有效剂量或者个体化剂量也有实际意义。 GIST 不同的激酶突变其生物学特点也不相同，而且在基因表达水平上也存在显著的分子特征；更为重要的是， GIST 这些生物学上的差异与临床上伊马替尼治疗的结果直接相关。正是存在这种生物学上的差异才使得 GIST 对不同激酶抑制剂的疗效不同，正如 Sawyers 博士所指出 “ 不同的基因突变基础导致了不同的预后 ” ，但是这个假说已经得到 Sunitinib 治疗的验证，后者对外显子 9 突变的效果明显优于外显子 11 突变，伊马替尼和 Sunitinib 对这两种突变的敏感性不同，只是其中的奥妙还未明了，下一步需要优先研究的课题如针对同一靶点不同构像的几个酪氨酸激酶抑制剂的联合应用；明确 Sunitinib 的耐药机制；筛查针对耐药突变的抑制剂。总之，伊马替尼的出现是 GIST 的巨大进步， Sunitinib 对耐药 GIST 的疗效让我们再一次看到了前景和希望，新的分子靶向药物的针对性更强，我们有理由相信治愈 GIST 为期不远，值得奋斗努力。   参考文献   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