针对肿瘤新生血管的靶向治疗
中国医学科学院肿瘤医院 孙 燕
上世纪 70 年代 J.Folkman 就提出通过抑制肿瘤新生血管治疗肿瘤的目的，直到近两年才得在临床实现。 EGFR 的研究也已经有 20 多年，实用价值直到近 4 年才在临床得到体现 [1] 。
靶向治疗要求我们必须找到正确的靶，不然就成了无的放矢。例如吉非替尼在很大程度上和 EGFR 的某些基因突变相关，并在一定程度上解释了为什么在西方病人疗效第一东方病人，而且我们正在研究可否成为选择吉非替尼治疗的指标？这样，靶向治疗的疗效将无疑会进一步提高。 41 届 ASCO 主席 DH Johnson 教授提出 “ 提高肿瘤治疗水平，最终依靠科学进步 ” 的观点，他认为如果我们能更有效地应用现有的肿瘤学知识，我们也应该有能力使癌症的预防、诊断和治疗水平提高一大步。
当前，如何尽快将实验研究成果转变为临床实践，称之为 “ 转译性研究（ translational research ） ” 已经是目前人们最热衷的研究。但这需要不懈的努力才能实现 [2] 。
近年来血管生成抑制剂的研究已成为抗癌药的热点之一，几乎每年皆召开这方面的专题讨论会。抗血管生成剂在体内 可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散 。这类药物最大优点之一是不会产生肿瘤耐药，在联合应用中能提高肿瘤对化疗的敏感性，以及进一步提高生存率。
靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，因此它们在临床上的表现与细胞毒性药物有很大区别，比如药物毒性的作用范围和临床表现不同； I 期临床研究中无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。值得注意的是靶向治疗要求明确肿瘤细胞的靶点，才能受到预期的疗效。但是，不同肿瘤可以有相同的靶点，例如格列卫既能抑制慢粒白血病又能治疗 GIST ，一定程度上实现了中医的 “ 异病同治 ” 。这是与其他抗肿瘤药物不同的根本特点。我们相信随着临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，靶向治疗在综合治疗中的地位必然会有所提高，并从而提高疗效 [3] 。
2004 年美国 FDA 批准针对新生血管的单克隆抗体贝伐单抗（ Avastin ）上市，作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物。 2005 年美国 ASCO 评出贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年十一个重要成果之二 [4] 。 2005 年以来 FDA 批准双靶点既针对 EGFR 又针对 VEGF 的索拉芬尼（ sorafenib ）治疗肾细胞癌 [5] ； 2006 年批准另一双靶点的药物 “SUTENT” 上市，治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌 ，范得他尼（ Zactima ）治疗甲状腺癌 [6] 。都说明这是一个发展十分迅速的领域。
一、信号转导酪胺酸激酶抑制剂（ TKI ）
表 1 FDA 业已批准上市的信号转导药物
药物 | 商品名 | 适应症 |
伊马替尼（ imatinib ） | 格列卫（ Glivec ， Gleevec ） | 慢粒白细胞， GIST |
吉非替尼（ gefitinib ） | 易瑞沙（ Iressa ） | NSCLC |
埃罗替尼 (erlotinib) | Tarceva | NSCLC ，胰腺癌 |
索拉芬尼（ sorafenib ） | Nexevar | 肾癌、肝癌 |
sunitinib | Sutent | 肾癌、 GIST |
范得他尼（ vandetanib ） | Zactima | 甲状腺癌 |
2006 年 ASCO 年会上几组资料报告了另一酪氨酸激酶抑制剂 Lapatinib 的结果。此药对 Her2 阳性，接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌有一定疗效；还有人报道对 Her2 过度表达的炎性乳腺癌的以及有颅内转移的病人有效 [7,8] 。
二、抗肿瘤单克隆抗体
近几年内美国 FDA 连续批准 6 个单克隆抗体上市。这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破（表 2 ）。以下我们简要介绍针对肿瘤新生血管的药物：
（一）贝伐单抗（ Avastin ） [9,10]
1 ．大肠癌
2004 年新英格兰医学杂志发表了抗新生血管内皮生长因子（ VEGF ）的单克隆抗体贝伐单抗合并 IFL( 依立替康＋ FU ＋ CF) 做为一线治疗晚期大肠癌的结果： 2813 例加贝伐单抗 5mg/Kg 每 2 周一次的病人与单用 IFL 的病人对比有效率分别是 45% 和 35% ；中位生存时间分别是 20.3 月和 15.6 月。由于这样的结果，美国 FDA 已经批准做为转移性大肠癌的一线治疗方案。 2005 年发表的 ECOG3200 研究也表明 FOLFOX4 方案加贝伐单抗可以提高有效率、中位生存率和无进展生存率。
2 ． NSCLC
近两年来，新生血管抑制剂对肺癌的疗效也受到广泛注意。比较重要的是贝伐单抗＋紫杉醇＋卡铂的 E4599 试验。具体方法是非鳞癌 IIIB 期和 IV 期 NSCLC 病人随机分入紫杉醇 200mg/m 2 加卡铂（ AUC6 ）加贝伐单抗 15mg/Kg ，每 3 周一次。结果显示有效率为 27 ％和 10% ，中数无进展生存期为 6.4 月和 4.5 月，中数总生存期为 12.5 月和 10.2 月。但在贝伐单抗治疗组 15% ～ 25% 有不同程度的高血压， 3% 到 5% 出现蛋白尿。 Kindler 等报道健择加贝伐单抗治疗 NSCLC 的多中心研究， 42 例可评价的病人中 PR 21% ， SD45% 。正在进行的还有草酸铂＋卡培他滨（希罗达）与草酸铂＋卡培他滨＋贝伐单抗的对比研究。
3 ．乳腺癌
2005 年的资料显示：晚期乳腺癌紫杉醇加贝伐单抗（ Avastin ）比单用紫杉醇可以提高无进展生存率（ PFS ）从 6.11 月到 10.9 月。成为大家关注的热点之一。
三、针对肿瘤新生血管的中药
（一）参一胶囊 [11]
是从人参中提取的有效单体，代号为 Rg3 。实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，抑制基质金属蛋白酶的表达，干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能抑制肿瘤组织 VEGF 的表达。我们组织的多中心双盲 III 期研究说明：参一胶囊辅助长春瑞滨＋顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和病人。共收入经病理或细胞学检查确诊的 III ～ IV 期的非小细胞肺癌 115 例，完成疗效观察的 106 例。结果：按 ITT 分析，近期疗效治疗组有效率 33.4%(17/51) ，对照组 14.5% （ 8/55 ）；平均生存期治疗组 15.3 月，对照组 9.7 月；中数生存期治疗组 10.0 月，对照组 8.0 月，均有显著差异。本品临床耐受性良好，与 NP 化疗联合应用可以在一定程度上提高疗效提高患者的生活质量。已于 2003 年经批准进入市场。
（二）其他
值得注意的是我国很多中药具有抑制 VEGF 的疗效，应当进一步开发 [12] 。
四、多靶点抗肿瘤靶向治疗
目前认为实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展。临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。
（一）索拉菲尼（ sorafenib ，商品名 Nexavar ）
是一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过抑制 RAF/ MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制 VEGF 和 PDGF 受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。 sorafenib 最常见的不良反应包括手足综合症、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心 / 食欲不振。在一项大规模 III 期临床试验中， 905 例 Motzer 评分为中低度、过去 8 个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌，以 1 ∶ 1 随机分组， 451 例接受 sorafenib 治疗， 452 例分入安慰剂组。中期分析时已发生 222 例死亡事件，结果表明两组的客观有效率分别为 10% 和 2% ， sorafenib 组有 1 例 CR ，另分别有 74% 和 53% 的病人肿瘤保持稳定，临床受益率分别为 84% 和 55% 。 Sorafenib 组的无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为 5.8 和 2.8 个月， P =0.00001 。且 Sorafenib 较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。中期分析时，安慰剂组的总生存期为 14.7 个月，而 sorafenib 组尚未达到。由于这一结果显示 sorafenib 组的无进展生存期显著优于安慰剂组，因此中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉到 sorafenib 组接受治疗。进一步分析表明，不同亚组的病人都从 sorafenib 的治疗中获得了益处，包括年龄大于或小于 65 岁、 Motzer 评分中或低度、既往用过或未用过 IL-2 、有或无肝转移、无病生存期大于或小于 1.5 年。美国 FDA 正是基于这一 III 期随机临床试验的结果于 2005 年 12 月 20 日快速批准了索拉芬尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国 FDA 十年来第一次批准治疗肾癌的药物。
此外，临床研究的初步结果表明，索拉芬尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。一项肝癌的 II 期临床试验中， 137 例患者接受了索拉芬尼治疗，结果 7 例患者获得 PR ， 5 例 MR ，总生存期 280 天，中位无进展生存期 123 天。黑色素瘤的 II 期临床试验初步结果也令人鼓舞。 35 例转移性黑色素瘤患者接受了剂量递增的索拉芬尼治疗，分别为 100mg 、 200mg 、 400mg 每日 2 次。按 RECEIST 标准， 11 例获得了 PR 。
目前索拉芬尼治疗晚期肝细胞癌、黑色素瘤的 III 期临床试验正在进行之中。
（二）范得他尼 （ vandetanib ， ZD6474 ，商品名 Zactima ）
是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂（ TKI ），可同时作用于肿瘤细胞上皮生长因子受体（ EGFR ）、血管内皮生长因子受体（ VEGFR ）和 RET 酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其它的酪氨酸激酶（如 Flt-1 、 PDGFR 、 Tie-2 、 FGFR-1 、 erbB2 、 IGF-1R 等）以及丝氨酸苏氨酸激酶（如 CDK2 、 AKT 、 PDK 等）。 I 期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的 QT 间期延长。毒副作用与剂量相关，在＜ 300mg/d 时，耐受性良好，最大耐受剂量（ MTD ）为 300mg 。 Ⅱ 期临床研究涉及的病种很多。 2006 年 2 月 2 日批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。正在我国进行治疗 NSCLC 的临床试验。
1 ．治疗晚期 NSCLC
003 号研究比较了范得他尼 300mg/ 日和吉非替尼 250mg/ 日对一线或二线化疗失败的 168 例晚期 NSCLC 的疗效，与吉非替尼相比，范得他尼明显地延长了有效率和 PFS （分别为 8 ％和 1 ％， 11.9 周和 8.1 周， P =0.011 ）。临床试验中如果病情进展或不能耐受毒性则允许病人改变治疗方案， 31 例病人从吉非替尼改为范得他尼。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为 14% ，而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到 32% ，预计中位总生存由范得他尼 → 吉非替尼为 6.1 月，而由吉非替尼 → 范得他尼为 7.4 月（ HR=1.19 95%CI=0.84-1.68 ）。
此外，体内实验发现范得他尼联合紫杉醇或健择能更为显著地抑制肿瘤生长。 006 号研究比较了 TXT 75mg/m 2 ＋范得他尼（ 100mg 或 300mg ）或 TXT ＋的安慰剂对 127 例 ⅢB ～ Ⅳ 期一线铂类化疗失败的 NSCLC 患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼 300mg 组的有效率，疾病控制率和生存明显优于范得他尼 100mg 组和 TXT 单药组（有效率分别为 18 ％、 26 ％和 11% ；疾病控制率各组分别为 64 ％、 83 ％和 56 ％；存活时间分别为 18.7 周、 17.0 周和 12 周）。
0007 号研究正在进行中，目的是评价范得他尼联合紫杉醇（ 200mg/m2 ）＋卡铂（ AUC ＝ 6 ）一线治疗 ⅢB ～ IV 期 NSCLC 的疗效。初步的试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗 NSCLC ，没有明显增加 3/4 度的不良反应。
2 ．治疗晚期乳腺癌
46 例既往以泰素＋蒽环类化疗失败的转移性乳癌患者，接受范得他尼（ 100mg 或 300mg ）， 44 例可评价的患者中未见客观疗效， 2 组病人各有 1 例患者达 SD≥24 周，作者认为单药 ZD6474 治疗复发耐药的乳癌疗效有限，但耐受性良好。
3 ．治疗晚期多发性骨髓瘤
18 例化疗或造血干细胞移植治疗失败的多发性骨髓瘤患者，口服范得他尼（ 100mg ） 3 ～ 29.4 周，球蛋白或尿 M 蛋白未见改善，毒副作用可耐受，常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、瘙痒、感觉障碍等，但未见到明确的 QT 间期改变。
4 ．治疗甲状腺癌
甲状腺髓样癌发病率低、具有遗传性，无论放射治疗、联合化疗抑或内分泌治疗效果不佳，预后差。 0008 号研究是一项进行中的、开放的 Ⅱ 期研究，评估 ZD6474 治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用。 11 例可评价的病人中，接受范得他尼 300mg/ 日至少 3 个月， 2 例患者获得 PR ， 9 例患者获 SD ，另外，使用范得他尼后，血浆肿瘤标记物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了 72 ％和 25 ％。目前认为，范得他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点 RET 酪氨酸激酶， RET 可促进肿瘤细胞生长和存活， 40 ％的散发性和 100 ％遗传性甲状腺髓样癌有 RET 基因的过表达。 2005 年 10 月该药获得了孤儿药资格，所针对的适应症为滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。
目前仍在进行的 Ⅱ 期临床试验有单药范得他尼治疗甲状腺癌、单药范得他尼治疗化疗 ± 放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌；范得他尼联合泰素 / 卡铂一线治疗 NSCLC 。启动或即将启动的 Ⅲ 期临床试验有多西紫杉醇 ± 范得他尼二线治疗 NSCLC ；范得他尼对比埃罗替尼二线治疗 NSCLC 等。
（三） sunitinib(Sutent, SU11248)
sunitinib 是一种口服的小分子药物，能够抑制 VEGF-R2 、 -R3 和 -R1 以及血小板衍生生长因子（ PDGFR-β ）、 KIT 、 FLT-3 和 RET 的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。 50mg/ 天的 4 ／ 2 方案（用药 4 周，休息 2 周）为可耐受的剂量密集方案。剂量限制性毒性为乏力／衰弱，常见不良反应为：全身反应（如乏力 / 虚弱）、胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹泻或口腔粘膜炎）、血液学反应（中性粒细胞减少、血小板减少）以及皮肤反应（如皮炎、皮肤脱色或毛发褪色）。 sunitinib 的抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实，包括肾细胞癌、胃肠间质瘤（ GIST ）、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。美国 FDA 最近批准 sunitinib 上市，治疗胃肠间质瘤 (GIST) 和晚期肾癌。由于目前临床上除了格列卫以外，没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少，所以 sunitinib 的结果令人鼓舞。
2005 年 ASCO 会议上报道了正在进行的两项独立的 sunitinib 治疗转移性肾细胞癌的临床研究结果。第一个研究入组了 63 例既往生物治疗失败的转移性肾细胞癌患者，给予 sunitinib 口服， 50mg ／天，连 4 周停 2 周，按 RECIST 标准观察到的部分缓解率为 40 ％（ 25 ／ 63 ），另外 21 例（ 33 ％）稳定， 17 例（ 27 ％）进展。中位 TTP 8.7 个月，中位生存时间 16 个月。在获得部分缓解的患者中，中位缓解时间 12.5 个月。达到部分缓解的中位时间为 2.3 个月。第二个研究组入组标准类似，共 106 例患者参加，可评价疗效的患者中 41 例（ 39 ％）有效，其中 1 例为完全缓解。 25 例（ 23 ％）稳定， 33 例（ 31 ％）进展。中位 TTP 和中位生存时间未达到。
2005 年 ASCO 会议上另一项关于 sunitinib 治疗格列卫失败的胃肠间质细胞瘤的 III 期临床研究结果显示：与安慰剂比较而言， sunitinib 50mg ／日能明显改善转移性胃肠间质细胞瘤患者的 TTP （分别为 6.3 个月和 1.5 个月）。
此外，一项 II 期临床研究显示出 sunitinib 对蒽环类药物化疗失败的晚期乳腺癌有一定疗效。 51 例患者中 7 例（ 14 ％）达到部分缓解，临床受益率为 16 ％。
（四）血管内皮抑素（ endostatin, YH-16, endostar, 恩度） [13,14]
为我国生产的 重组人血管内皮抑制素注射液。临床治疗不能手术的 NSCLC 的 Ⅲ 期多中心双盲对比研究结果表明：恩度＋ NP 与单 NP 方案比较 ， NP+YH-16 组和 NP 组的有效率分别为 35.40 ％和 19.51 ％（ P ＜ 0.01 ) ，中位 TTP 分别为 6.25 月和 3.59 月（ P ＜ 0.001 ) ， 1 年生存率分别为 62.8% 和 31.4% ，中数生存期分别为 14.4 月和 9.9 月。 YH-16 与 NP 方案联合具有协同作用，且不增加 NP 的不良反应。 YH-16 与 NP 联合是一个安全、有效的晚期非小细胞肺癌治疗方案，具有一定临床应用前景。已经在 2005 年得到我国食品药品监督管理局颁发的新药证书。
五、 讨论和展望
靶向治疗是目前科研及临床的研究热点之一，但迄今还有许多问题没弄清楚，有许多现象也无法解释。例如， HER-2 基因的蛋白表达可以作为乳腺癌疗效和生存的预测因子，而 EGFR 的蛋白表达却与 NSCLC 的临床治疗没有相关性？为什么小分子酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合效果不佳，而单克隆抗体能提高化疗的疗效？
从临床治疗发展的进程来看，多药联合是一种趋势。如何把多种有效的药物合理地联合应用，以最大限度地增加抗肿瘤的疗效是临床亟待解决的问题。许多研究者已把这种理念贯穿于正在进行的临床研究中。联合应用包括三种方式：（ 1 ）同类靶向药物的联合，如吉非替尼 + 艾罗替尼；（ 2 ）同一靶点，但针对不同位点的药物联合，如吉非替尼 / 艾罗替尼 + 西妥昔单抗；（ 3 ）不同靶点的药物联合，如针对 EGFR 的靶向药物（吉非替尼 / 艾罗替尼 / 西妥昔单抗） + 针对另一靶点的药物，如抗血管生成药贝伐单抗，多靶点抗叶酸药物 Alimta ，以及各种化疗药物等。由于前两种联合存在受体饱和，及竞争性结合等问题，临床上以第三种联合用药方式多见，如曲妥珠单抗 + 艾罗替尼治疗转移性乳腺癌，西妥昔单抗 + 化疗药物治疗大肠癌和乳腺癌等在 II 期临床研究中已经显示出良好的疗效。虽然几项大规模临床研究结果显示小分子物质与化疗没有协同作用，联合用药的疗效不增加，生存无受益，但这并没有阻止临床医师继续对联合用药进行研究的兴趣，关键是如何掌握靶向药物与放疗或化疗联用的合适时机及给药顺序。有意思的是，单克隆抗体却显示出与化疗的协同效应，从疗效到生存时间均有优势。这对肿瘤治疗的个体化和进一步提高疗效具有十分重要的意义。
在另一方面，靶向药物长期使用的不良反应不容忽视。这需要从药物作用机制来考虑。不言而喻，调控也必然会干扰正常功能。例如利妥昔单抗抑制 B 淋巴细胞，长期应用必然导致 B 淋巴细胞低下甚至影响体液免疫功能；已经有报导吉非替尼长期应用后出现伤口愈合困难；艾罗替尼发生迁延不愈的皮疹；曲妥珠单抗长期应用会引起出现心脏毒性等。应当看到，对这类靶向治疗药物应用临床经验还不多，观察时间不长。所以需要对病人、肿瘤、药物三方面特别深入了解，谨慎试用。 2005 年美国 FDA 颁布了面向药厂的 “ 药物基因组学资料呈递 ” 指南，目的是推进更有效的新型 “ 个体化用药 ” 进程，最终达到以 “ 每个人的分子生物学状况 ” 为基础而用药，使患者在获得最大疗效的同时，只面临最小的不良反应。
基础研究在靶向治疗里充当重要的角色，一般是先从分子，细胞等水平弄清楚各个靶点的具体结构功能和它们在肿瘤发生发展过程中所起的作用，并针对这些靶点开发新药，然后在临床治疗中通过疗效的评估来验证
当前 ， 如何尽快将实验研究成果转变为临床实践 ， 称之为 “ 转译性研究 （ translational research ） ” 已经是目前人们最热衷的研究。但这需要不懈的努力才能实现。例如从上世纪 70 年代 J.Folkman 就提出通过抑制肿瘤新生血管治疗肿瘤的目的，直到近两年才得在临床实现。 EGFR 的研究也已经有 20 多年，实用价值直到近三年才在临床得到体现。靶向治疗要求我们必须找到可能抑制的靶，不然就成了无的放矢。
最近，新英格兰医学杂志发表 2 篇研究论文，说明 Her-2 阳性早期乳腺癌妇女术后应用曲妥珠单抗加紫杉类使乳腺癌复发风险下降 46 ％～ 52 ％，死亡风险下降 1/3 。成为靶向治疗作为术后辅助治疗的突破 [15 － 17] 。无庸置疑，针对 VEGF 以及多靶点的药物将显示在晚期肿瘤中具有良好疗效，同时也应当在早期临床肿瘤学具有一定地位。
我们相信随着临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，靶向治疗在综合治疗中的地位必然会有所提高，尤其是多靶点肿瘤信号传导抑制剂将在肿瘤的治疗中扮演越来越重要的角色。
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