乳腺癌内科治疗新进展

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 赵欣 旻 胡夕春

近年来乳腺癌的内科治疗一直是肿瘤学界热点，新药的涌现，新治疗方案和理念的提出，新药不良反应的被关注等切实地体现了该领域蒸蒸日上的进展势头。 2005 年 1 月召开的 St.Gallen 会议 (SG) 、 2005 年 5 月的第 41 届美国临床肿瘤学协会会议（ ASCO 05 ）、 2005 年 12 月的 San Antonio 会议 (SA) 及新近于 2006 年 6 月召开的第 42 届 ASCO 会议 （ ASCO 06 ）报道了一系列乳腺癌内科治疗的新进展，着实令人鼓舞。

一、新药物

在最近数十年中，恶性肿瘤的化疗成为医学界的一大进展。然而常规的化疗药物表现为治疗指数范围狭窄，治疗效果又往往是姑息性的。相反，新近出现的靶向治疗能定向作用于恶性肿瘤特异的分子靶点或信号传导途径使得治疗更具选择性，并减轻了对正常组织的损害。酪氨酸激酶是肿瘤生长因子信号传导的重要靶点，于是一批小分子的酪氨酸激酶抑制剂应运而生，它们能与一些致癌的酪氨酸激酶催化区上的 ATP 结合位点竞争性结合而发挥抗肿瘤作用。在 ASCO 06 会议上， Lapatinib 作为一种新型酪氨酸酶抑制剂而倍受关注。 Lapatinib 不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于 EGFR 和 ErbB-2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。 Lapatinib 在体外试验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物试验中还发现与三苯氧胺联合能够抑制三苯氧胺抗拒的 ErbB-2 过度表达的乳腺癌的生长。而后在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验确立该药物的剂量范围为每日口服 500 ~1600 mg ，毒副反应可耐受主要表现为腹泻（ 42 ％）、皮疹（ 31 ％），没有观察到 4 度毒性， 3 度毒性发生率仅 6 ％，主要为腹泻和皮疹，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抗拒的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效 [1-4] 。

二、新方案

（一） Lapatinib 联合卡培他滨

Lapatinib 是一种作用于 EGFR 和 ErbB-2 双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在 2006 年 ASCO 会议上， Geyer [5] 报道了一项总例数为 321 人的 Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抗拒的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合 Lapatinib 治疗随机开放国际性 Ⅲ 期临床试验的结果，其中 160 人以 Lapatinib 1250 mg ，每日一次口服，联合卡培他滨每日 2000 mg/m 2 口服，第一到第十四天，每三周重复；另 161 人卡培他滨每日 2500 mg/m 2 口服，第一到第十四天，每三周重复。结果显示单用卡培他滨组的中位至进展时间为 19.7 周，而联合组为 36.9 周，两组结果具有显著的统计学差异， P 值 为 0.00016 ，联合组几乎将至进展时间延长一倍。

（二）紫杉醇联合卡培他滨（ XP ）

蒽环类联合紫杉类的方案在高危的转移性乳腺癌中疗效最高，最近含蒽环类和紫杉类的方案已经成为乳腺癌辅助治疗的标准，而多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存，但此方案却有较高的毒副反应发生率，尤其是卡培他滨方面的毒性体现得更加明显，于是便出现了紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的 Ⅱ 期临床试验，结果显示了较高的疗效和更好的耐受性。基于此， lueck [6] 在 ASCO 06 会议上报道了紫杉醇联合卡培他滨（ XP ）与紫杉醇联合表阿霉素 (EP) 作为一线治疗晚期乳腺癌的随机、对照、多中心试验的结果，一组以表阿霉素 60 mg/m 2 和紫杉醇 175 mg/m 2 ，第 1 天， 21 天重复共 6 周期。另一组以卡培他滨 1000 mg/m 2 ，每日二次第一天到第十四天和紫杉醇 175 mg/m 2 ，第一天， 21 天重复共 6 周期。结果在无进展生存时间（ EP vs XP ＝ 11.8 m vs 12.3 m ）、有效率（ EP vs XP ＝ 41.0 ％ vs 41.5 ％）和总生存方面两组无统计学差异，在毒性方面， EP 组有 5 例发热性粒缺， XP 组有 1 例。 EP 组有 2 例因心脏毒性停药， XP 组有 4 例因胃肠毒性停药。所以，紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与蒽环类联合紫杉类的方案疗效相仿，毒性较易耐受，可以作为既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌的选择。此方案有望成为继紫杉醇联合吉西他滨，多西紫杉醇联合卡培他滨，紫杉醇联合贝伐单抗之后治疗既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌一线新方案。

（三） 紫杉醇联合 贝伐单抗

贝伐单抗（ Bevacizumab,Avastin ）是针对血管内皮生长因子 A(VEGF-A) 亚型的重组人源化单克隆抗体。 Miller 等 [7] 在 ASCO 05 会议上报道了 ECOG 2100 的结果，此为 Ⅲ 期多中心随机临床研究， 715 例接受一线治疗的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者被随机分为两组，一组第 1 、 8 、 15 天使用单药 紫杉醇 90 mg/m 2 ；另一组在此基础上，第 1 、 15 天加贝伐单抗 10 mg/kg ， 28 天为一周期，结果显示，联合贝伐单抗组在 PFS 、 OS 和有效率方面均优于单药组。 DFS 分别为 10.9 和 6.1 个月，有效率分别为 28.2% 和 14.2% ，差异显著，且患者耐受性良好。此方案是继曲妥珠单抗后、在局部晚期或复发转移性乳腺癌患者中化疗联合单抗的又一成功范例。

（四）曲妥珠单抗（赫赛汀）

用于乳腺癌辅助治疗 NSABP B-31 试验将患者分为两组，第一组以阿霉素联合环磷酰胺 4 周期后序贯紫杉醇 175 mg/m 2 ，每 3 周 1 次，共 4 周期，第二组在第一组基础上同时加用曲妥珠单抗 1 年（首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次）。 NCCTG N9831 试验将患者分为三组，第一组以阿霉素联合环磷酰胺 4 周期后序贯紫杉醇 80mg/m 2 ，每周一次，共 12 周；第二组在第一组基础上序贯加用曲妥珠单抗 1 年（首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次）；第三组在第一组基础上同时加用曲妥珠单抗 1 年（首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次）。合并 NSABP B-31 和 NCCTG N9831 临床研究结果表明，对于 Her-2 过度表达的乳腺癌患者，术后在阿霉素 + 环磷酰胺 → 紫杉醇方案基础上加用曲妥珠单抗 1 年，可明显延长患者疾病无进展生存期（ DFS ）和总生存期（ OS ） [8] 。这两项临床研究的结果相似，与不用曲妥珠单抗组相比，预计 4 年疾病无进展生存率（ PFS ）分别为 85% 对 67% （ P < 0.001 ）， 4 年 OS 为 91 ％及 87% （ P ＝ 0.015 ）。这两项试验的联合分析结果甚至能提示不远将来 Her-2 过度表达的早期乳腺癌患者将被含曲妥珠单抗的辅助治疗方案治愈。 HERA 试验将已完成局部治疗及至少 4 程化疗的患者分为三组，第一组以曲妥珠单抗治疗 2 年（首剂 8 mg/kg ，以后 6 mg/kg ，每 3 周一次），第二组以曲妥珠单抗治疗 1 年（首剂 8 mg/kg ，以后 6 mg/kg ，每 3 周一次），第三组为观察对照组，结果显示， 2 年无复发生存率使用曲妥珠单抗组与未用组分别为 85.8 ％对 77.4 ％（ P < 0.0001 ）。 BCIRG 006 研究结果也进一步证实了曲妥珠单抗在辅助治疗中的疗效。另外值得一提的是， NSABP B-31 和 NCCTG N9831 试验显示 DFS 曲线在一年以后持续分开 , 显示赫赛汀具有延续效应。

（五）阿霉素 + 环磷酰胺序贯紫杉醇或多西他赛 3 周方案或每周方案

紫杉醇 和多西他赛是目前应用最多的两种紫杉类药物，为了针对不同病期的患者使用更为恰当的药物， E1199 随机 Ⅲ 期临床研究选择了 5052 例 T 1-3 N 1-2 或 T 2-3 N 0 的乳腺癌患者入组，随机分成四组：第一组，阿霉素联合环磷酰胺序贯 紫杉醇 3 周方案；第二组，阿霉素联合环磷酰胺序贯 紫杉醇 每周方案；第三组，阿霉素联合环磷酰胺序贯多西他赛 3 周方案；第四组，阿霉素联合环磷酰胺序贯多西他赛每周方案。组间的主要临床基线特征可比。数据统计分析结果如下：（ 1 ）阿霉素联合环磷酰胺序贯 紫杉醇 （第一组 + 第二组）与阿霉素联合环磷酰胺序贯多西他赛（第三组 + 第四组）的疗效无统计学差异（ P = 0.83 ）；（ 2 ）阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉类药物三周方案（第一组 + 第三组）和每周方案（第二组 + 第四组）的疗效无统计学差异（ P = 0.54 ）；（ 3 ）但是阿霉素联合环磷酰胺序贯 紫杉醇 方案较阿霉素联合环磷酰胺序贯多西他赛方案有更佳的治疗指数（疗效 / 毒性比）；（ 4 ）与阿霉素 + 环磷酰胺序贯 紫杉醇 3 周方案，即美国 FDA 批准的标准方案相比，其每周方案（第二组）是三组中唯一显示有 DFS 改善趋势的一组（ HR = 1.2 ， P = 0.06 ）。该临床研究结果与临床研究开始前的预测完全不同，既没有证明多西他赛比 紫杉醇 好，又没有发现每周方案较 3 周方案优。

（六） FEC90 序贯 紫杉醇 方案

GEICAM 9906 研究证实了 紫杉醇 在淋巴结阳性乳腺癌患者术后辅助治疗中的作用。它入选了 1248 例乳腺癌术后、淋巴结检测阳性的患者，并随机分为两组： A 组（对照组， FEC90 方案（ 5-FU/ 表阿霉素 / 环磷酰胺， 600/90/600 mg/m 2 ）每 3 周给药，治疗 6 个周期，）和 B 组（试验组，上述方案治疗 4 个周期，并序贯应用 紫杉醇 100 mg/ m 2 治疗 ×8 ）。两组患者的临床基线特征均衡可比，并根据是否停经和受累淋巴结的数目（１ ~ ３ 对 ≥ ４）进行分层研究。对多于 4 个腋下淋巴结受累或肿瘤直径大于 5 ㎝的乳腺癌患者，建议接受放疗。激素受体（ HR ）阳性患者均接受他莫昔芬治疗 5 年。对两组进行寿命表的 Log-rank 分析。结果提示：截止 2005 年 5 月 12 日， B 组的 PFS （ 86.9% ）优于 A 组（ 79.2% ） ( P = 0.0009) ，两组 OS 无统计学差异 (94.5% 对 91.8%, P = 0.1375) 。说明 4 个周期的 EFC90 序贯 8 周 紫杉醇 方案与传统单纯的 6 个周期 FEC90 方案相比，能提高淋巴结阳性患者的 DFS 。

三、新理念

（一）多靶点抗肿瘤治疗的合理应用

关于在乳腺癌患者中实施多点靶点的治疗必须遵从循证医学的依据进行合理应用。曾经有学者 [9] 在体外试验论证了在同时表达 EGFR 和 ErbB-2 的乳腺癌细胞施以 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼联合抗 ErbB-2 的曲妥珠单抗能取得协同的抗肿瘤效应。基于此，关于在表达 ErbB-2 的乳腺癌患者中联合使用曲妥珠单抗和吉非替尼的 I/II 期临床试验完成了。通过了 I 期临床试验，最终在 Ⅱ 期试验中吉非替尼的剂量被定在 250 mg/ 天。但结果令人失望，在初治乳腺癌患者中，非但只有极少人有效（ 2/28 ），而且至进展时间方面也远短于单用曲妥珠单抗所报道的结果 [10,11] 。于是曲妥珠单抗与吉非替尼的组合被否决了。但是对于多靶点治疗理念的研究并未终止。 Lapatinib 是一种作用于 EGFR 和 ErbB-2 双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在 ASCO 06 会议上， Geyer 报道了一项 Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抗拒的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合 Lapatinib 治疗随机开放国际性 Ⅲ 期临床试验的结果，结果显示联合组几乎将至进展时间延长一倍，这结果对坚持多靶点抗肿瘤理念的研究者来说是一个莫大的鼓舞。

（二）攻克血脑屏障的新手段

血脑屏障是恶性肿瘤的化学治疗的一个难题，首先能通过血脑屏障的药物较少，如亚硝脲类，鬼臼噻吩甙等，再则对某些肿瘤而言，这些能通过血脑屏障的药物又往往对肿瘤本身不敏感。于是，人们把攻克血脑屏障的希望寄托在一些小分子的靶向治疗药物。在 ASCO 06 会议上， Abdulkarim 报道了乳腺癌脑转移和 Her-2 高表达相关性的结果，其结果显示， 8 ％ Her-2 高表达的患者被证实有脑转移，而在 Her-2 阴性患者中脑转移率仅 1.7 ％，两组有显著的统计学差异， P 值为 0.0001 。故认为， Her-2 高表达的乳腺癌患者发生脑转移的危险性明显增高。 Burstein [12] 已证实以曲妥珠单抗治疗 Her-2 高表达的转移性乳腺癌，即使外周肿瘤病变控制良好，却依然无法延缓中枢神经系统的病情进展。然而，在 ASCO 06 会议上， Lin 报道以 Lapatinib 治疗 39 例 Her-2 高表达且发生脑转移的乳腺癌患者的研究结果，所有人都经过了曲妥珠单抗治疗，其中 38 人接受了全颅放疗后出现了脑转移病情进展，结果显示有 2 人的脑转移灶取得部分缓解，中位至治疗失败时间为 3.2 月，中位生存时间 6.57 月 [13] 。此研究结果说明 Lapatinib 能透过血脑屏障，并且提示 Lapatinib 在治疗 Her-2 高表达且发生脑转移的乳腺癌患者具有相当潜力。期望不久的将来，小分子的酪氨酸酶抑制剂在恶性肿瘤脑转移中的地位能够得到证实。

（三）雌激素受体调变剂未必使芳香化酶抑制剂减效

入组达九千多例乳腺癌患者的 ATAC 试验发现联合使用阿那曲唑和三苯氧胺的疗效比单用阿那曲唑的疗效差。可能原因有两个：一是药代动力学研究发现联合组患者的阿那曲唑血浓度比单用阿那曲唑组低 27% ；另一个是由阿那曲唑引起的绝经后女性体内雌激素水平进一步下降可能使部分激动剂三苯氧胺发挥了类雌激素样作用。但是，在 ASCO 06 会议上，就这种理念有了新的看法。 Goss [14] 报道了 atamestane 联合托瑞米芬（ A+T ）治疗进展期乳腺癌与单用来曲唑（ L ）的效果对照的随机双盲多中心 III 期临床试验的结果。结果显示两组的中位至进展时间完全相同，为 11.2 月，在有效率方面， A+T 组为 30 ％， L 组为 36 ％，两组无显著统计学差异。毒副反应也大致相仿。所以目前尚不清楚联用雌激素受体调变剂是否肯定会降低芳香化酶抑制剂的疗效，或者说疗效下降仅仅是由这两个药物而并非这两类药物之间的拮抗作用所造成的。

（四）赫赛汀使用时间

根据四项全球多中心 III 期临床试验，即 NSABP B-31 、 NCCTG N9831 、 HERA 和 BCIRG 006 试验结果，目前推荐赫赛汀辅助治疗的使用时间为 1 年。但是 Finher 试验显示连续 9 周赫赛汀辅助治疗乳腺癌已能够显著提高患者的 DFS 。因此关于赫赛汀作为辅助治疗乳腺癌，连续九周、 1 年、 2 年何者为优，结果有待进一步证明。

四、新药不良反应及处理

（一）赫赛汀心脏毒性

NSABP B-31 试验显示慢性心功能不全（ CHF ）的发生率与患者年龄及基线左心室射血分数（ LVEF ）有关。如果患者年龄 ≥ 50 岁，基线 LVEF 在 50% ～ 54% ，发生 CHF 的可能性最高，为 19.1%(9 例 /47 例 ) ；而年龄 ＜ 50 岁，基线 LVEF ＞ 65% 者，发生 CHF 的可能性最低，只有 0.6%(1 例 /160 例 ) ，两组差异具有显著性。 NCCTG 9831 试验显示心脏毒性发生率与距末次使用阿霉素时间成反比。通过以下途径可预防曲妥珠单抗所致的心脏毒性：避免在年龄 ＞ 60 岁的患者中使用； LVEF 应正常时才用；避免与含阿霉素的联合化疗方案同时用；如使用阿霉素，可先用含蒽环类的方案（阿霉素总量应 ≤ 400 ～ 450 mg/m 2 ），继之再用曲妥珠单抗，并严密监测。曲妥珠单抗的半衰期为 28.5 天，故在停止曲妥珠单抗治疗的 22 周内，应避免使用蒽环类治疗；可使用脂质体阿霉素或其他心脏毒性小的蒽环类药物。曲妥珠单抗引起心力衰竭的治疗是根据纽约纪念医院推荐使用的《美国心脏病联合会的指导原则》来处理的。对于轻度舒张性心功能不全主张使用血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和 β 受体阻滞剂 , 如发生中、重度心衰可用地高辛；而对于收缩性心功能不全则利尿剂和硝酸酯类是有症状的病人的首选药物，钙通道阻滞剂、 β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂也可选用。

（二） Lapatinib 的心脏毒性

作用于 ErbB-2 的曲妥珠单抗已被证实与心脏毒性相关，那么亦能作用于 ErbB-2 的 Lapatinib 是否会有同样表现呢？在 ASCO 06 会议上， Perez [15] 对 2812 名使用 Lapatinib 的患者心功能分析结果作了报道，提示有 1.3 ％的患者被检出有 LVEF 的下降，此现象多发生在用药 9 周内（ 68 ％），持续的平均时间为 5 周，仅 0.1 ％的患者表现出心功能不全的症状且能被常规的心功能不全治疗手段所逆转，而且 92 ％的患者有既往使用蒽环类药物，曲妥珠单抗，放疗的病史，所以应进一步研究 Lapatinib 的心脏毒性。

（三）芳香化酶抑制剂

随着芳香化酶抑制剂在乳腺癌治疗中的广泛应用，一些新的不良反应亦随之进入人们的视线。在 ASCO 06 会议上， Lonning [16] 报道了依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女辅助治疗中骨丢失相关不良反应的评价结果 , 147 例绝经后早期乳腺癌妇女被分为以依西美坦治疗两年或以安慰剂治疗两组。以 25 －羟维生素 D 水平来测定两组骨矿物质密度丢失情况。结果显示两组维生素 D 缺失情况相仿，故他们认为虽然维生素 D 缺失是加重绝经后骨矿物质密度丢失的主要原因，但是服用依西美坦并不会加重维生素 D 缺失，所以他们认为所有绝经后早期乳腺癌妇女都应常规补充维生素 D 以减轻骨矿物质密度丢失。 Coleman [17] 报道了 ATAC 试验中抽取用阿那曲唑的 81 人和用三苯氧胺的 86 人，分别观察两组 1 年、 2 年、 5 年的腰椎骨和骨盆骨矿物质密度丢失情况，结果显示阿那曲唑组骨矿物质密度下降明显高于三苯氧胺组，但其实仅 5 例基线有骨密度降低的患者发生了骨质疏松症，阿那曲唑组 4 人，三苯氧胺组 1 人。但所有基线正常者无一发生骨质疏松。而且他们还发现阿那曲唑组 2~5 年的骨矿物质密度丢失速度较 0~2 年时减缓，故他们建议用阿那曲唑且基线有骨密度降低的患者应常规进行骨矿物质密度的监测。从服用芳香化酶抑制剂第二年起每半年一次应用唑来膦酸能减少由骨密度下降所引起的不良事件。

综上所述，新型酪氨酸激酶抑制剂 Lapatinib 的应用，转移性乳腺癌治疗的一线新方案的涌现，辅助治疗中含紫杉醇，曲妥珠单抗的地位确立，合理运用多靶点治疗的方法，攻克血脑屏障的新理念，对新药不良反应的客观认识等都将为乳腺癌治疗研究带来新的启示和希望。

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