小细胞肺癌的治疗进展[肿瘤咨询在线论坛]

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小细胞肺癌的治疗进展

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<p align="center">小细胞肺癌的治疗进展   <p align="center">中山大学附属肿瘤医院内科张力 <p align="center">  小细胞肺癌（ Small Cell Lung Cancer ， SCLC ）占所有肺癌的 20%~25% 。由于小细胞肺癌无论从组织来源、生物学特征、对治疗的反映和预后等方面，都与非小细胞肺癌有明显的差异。首先，在病理组织学方面小细胞肺癌（ SCLC ）是由支气管粘膜基底层的 Kulchistky 细胞恶变而来，肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向。因此，在临床上肿瘤伴随综合症（ Paraneoplastic Syndromes ）的发生率较高；其次，小细胞肺癌的临床过程和疾病的自然病程明显快于非小细胞肺癌（ NSCLC ）。许多病人在疾病的早期就出现远处转移，根据文献报道：当小细胞肺癌（ SCLC ）被诊断时， 70%~90% 病人已有淋巴结转移和 / 或远处转移，其中最多见的是纵隔淋巴结转移，然后是肝、骨、脑等。因此，目前认为小细胞肺癌（ SCLC ）是一种全身性的疾病。大部分患者症状及病情发展较快，在短期内死于肿瘤进展。对不治疗的病人平均中位生存期为 12 至 15 周，晚期病人平均中位生存期为 6 至 9 周；最后，小细胞肺癌（ SCLC ）的肿瘤细胞分化较低，倍增时间较短，因此对化疗和放射治疗均非常敏感。在治疗方面以化疗联合局部放射治疗为主。   <img height="253" src="file:///F:/CSCO2006/AutoPlay/Docs/images/clip_image072.jpg" width="264" alt=""/>一、诊断与分期因为小细胞肺癌（ SCLC ）具有迅速转移的倾向，且可以推测所有患者在诊断时已有微转移，所以目前临床上通常采用的分期方法是美国退伍军人肺癌协会（ Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）的分期方法 [1] ，该方法将小细胞肺癌分为局限期和广泛期两类。局限期定义为能被一个放射野所包围的病灶，常局限于一侧胸腔和局部淋巴结；广泛期常指病灶扩散至上述区域以外。该分类方法在临床中被广泛采用，但对同侧胸水、对侧纵隔或肺门和锁上淋巴结转移的病人是否能够分为局限期，目前仍有一些不一致的地方（详见图 1 ）。此后，国际肺癌研究组织（ International Association of Lung Cancer ， IASLC ）又对该分期进行修改，修改后的分期系统采用统一的非小细胞肺癌的 TNM 分期，将 TNM 分期系统中 I ～ III 其定义为局限期，而 TNM 分期系统中的 IV 期定义为广泛期 [2,3] 。 SCLC 常见的转移部位包括脑、肝、骨髓、骨、中枢神经系统。因此要确定一个完整的分期应检查血细胞计数、肝功能、脑、胸、腹部 CT 、骨扫描、骨髓穿刺和活检。 PET 是近年来用于临床的另一个有效的分期手段。 Brink 等组织了迄今为止最大的研究，对 120 例局限期和广泛期的患者在使用常规方法分期后行 FDG-PET 检查。结果发现 FDG-PET 对原发肿瘤诊断的灵敏性达 100% ，但仅在 75 例（ 63% ）患者的 FDG-PET 分期与常规方法分期完全一致。 PET 提高了 10 例（ 8% ）患者的分期，降低了 3 例（ 2.5% ）患者的分期。 PET 对胸外病灶及非脑部的远处转移病灶诊断的灵敏性及特异性优于 CT ，但对脑转移灶诊断的灵敏性不及颅脑 MRI/CT 。由于 PET 在局限期小细胞肺癌（ LS-SCLC ）的应用尚缺乏充足的证据，目前尚不推荐作为 LS-SCLC 患者治疗前评估的常规检查。由于 PET 将约 10% 患者的分期提高到广泛期，其应用潜力仍有待发掘。此外， PET 还可应用于放射治疗计划的制定。在预后因素方面，同非小细胞肺癌（ NSCLC ）一样，主要预后因素包括分期、活动状态（ PS ）和肿瘤负荷。肝转移也提示预后差。如果是由于病人的恶性肿瘤导致的初始 PS 评分低，那么这些症状将在治疗后迅速消失，生存质量也会得到改善。但是如果是由于非恶性肿瘤原因引起的重要器官功能损害，通常会造成病人不能耐受化疗。   二、化疗治疗小细胞肺癌的进展   SCLC 有两个有效的联合化疗方案可供选择（ DDP+VP-16 和 CTX+ADM+VCR ）。这两个疗方案在局限期患者的总有效率是 75%~90% ，完全缓解率是 50% ；在广泛期患者的总有效率约 75% ，完全缓解率通常是 25% 。目前，临床上有明确的循证医学证据显示在局限期小细胞肺癌 (LD-SCLC) 含有 DDP 和 / 或 VP16 的方案的生存优势明显。有两个包含超过 10000 例病人的 meta- 分析结果 [4,5] 显示：局限期小细胞肺癌病人使用 EP 方案较使用 CAV 方案一年生存率提高大约 5% 左右。而在广泛期小细胞肺癌病人 (ED-SCLC) ， EP 方案和 CAV 方案疗效相当。尽管上述两个方案的缓解率较高，但中位生存期在局限期和广泛期患者仍分别为 14 个月和 7~9 个月，只有少于 5% 的患者生存 2 年以上。因此有许多学者试图通过增加剂量强度、多个方案交替应用、增加化疗的疗程数等多种方法来改善小细胞肺癌（ SCLC ）的治疗结果：（一）新的化疗方案： 2002 年日本学者 Kazumasa Noda 在新英格兰医学杂志上公布了一项针对广泛期小细胞肺癌的随机临床研究的结果 [6] ， 230 例广泛期小细胞肺癌病人被随机分配接受顺铂 + 伊立替康方案（ IP ）或标准的顺铂 +VP16 （ EP ）方案化疗。 IP 方案的缓解率、中位生存期和 2 年生存率分别为 84% 、 12.8 个月和 19.5% ， EP 方案分别为 68% 、 9.4 个月和 5.2% 。 IP 方案的生存率优于 EP 方案（ <em>P </em>=0.002 ）。 IP 方案毒性可耐受，腹泻发生率更高，而 EP 方案粒细胞减少发生率更高。 Nasser Hanna 等在 2006 年 JCO 报道了在北美进行的相似临床研究 [7] ，但上述结果并没有被证实。目前，全球还有相似的临床验证性随机研究的结果尚未公布。（二）增加化疗的剂量强度多个临床研究显示：可以通过增加给药剂量或缩短给药间隔两种途径提高化疗的剂量强度。如果配合使用集落刺激因子（ G-CSF ）可以降低患者中性粒细胞减少性发热的发生率和住院及应用抗菌素治疗的天数。一个关于小细胞肺癌（ SCLC ）化疗剂量强度的 Meta 分析评价了无需骨髓移植支持下的化疗剂量强度提高的作用，结果显示剂量强度和疗效之间无相关性 [8] 。提示通过集落刺激因子支持下维持剂量强度的方法治疗小细胞肺癌（ SCLC ）临床上并无获益。对接受化疗和胸部放疗综合治疗的患者需谨慎使用集落刺激因子（ G-CSF ）。 SWOG 完成的随机研究发现：接受集落刺激因子支持下化疗和胸部照射同步治疗的患者，出现血小板降低的人数明显多于不加生长因子的同步治疗患者。正在进行的一个临床试验是评价应用使超大剂量化疗再辅以造血干细胞支持疗法（如自体骨髓移植）的作用，因其疗效上不能确定故不主张临床上推广。（三）多个方案交替使用由 Goldie 和 Coldman 创立的数学模型预测：早期、同时应用多种不同机制的化疗药物能提高疗效 [9] ，因此已经有使用多个非交叉耐药的化疗方案交替治疗的临床研究发表（如上述 EP 方案与 CAV 方案交替使用）。但尽管有以上数学模型理论的指导，随机试验结果却表明，与标准治疗方案相比，多个方案交替化疗并不能明显改善生存 [10,11] 。但是生存期未见改善可能并不代表 Goldie-Coldman 模型不正确，可能是由于找不到两个无完全交叉耐药的化疗方案。（四）巩固和维持治疗目前已有超过 13 项临床研究使用巩固化疗以维持治疗的效果，但结果仍不一致 [12] 。其中 1 项研究显示总生存的明显改善， 5 项研究在亚组分析中显示出优势。这些研究均未排除部分患者能从巩固治疗中获益的可能。然而，对未经选择的患者，超过 6 个疗程的化疗还未显示出生存获益，并可能带来生活质量的降低。大多数随机试验表明，延长化疗时间并不能改善生存。因此，目前对小细胞肺癌（ SCLC ）的化疗时间多选择 4~6 个疗程。（五）新的化疗药物分子生物学的进展为 SCLC 治疗提供了许多新的靶点，并针对这些靶点开发了许多新的药物。干扰素促进免疫系统的恢复，抑制血管生成，这些血管生成在 SCLC 中高表达 [13,14] 。金属蛋白酶抑制剂抑制肿瘤浸润、转移及血管生成。多项随机研究未能证明上述药物的治疗获益 [15] 。 BEC 2 是一种鼠源性的单抗，与表达于 SCLC 细胞上的神经节苷脂相似。 BEC 2 抗体在 II 期临床研究中显示：中位生存期为 21 个月， 4 年生存率 40% ，由于其结果令人振奋 [16] 。目前正在进行 III 期临床研究（ SILVA 研究），最后结果有待公布。 80% 的 SCLC 表达 c-kit 蛋白， STI-571 (Gleevec) 抑制 c-kit 的磷酸化，目前已有多项临床研究探讨 Gleevec 在 SCLC 的疗效 [17] 。沙利度胺是一种血管生成抑制剂，抑制血管内皮生长因子（ VEGF ） , 成纤维细胞生长因子 β(FGFb), 肿瘤坏死因子 α(TNFa) ，并修饰细胞内基质。 II 期临床研究在 carboplatin 联合 etoposide 的基础上联用沙利度胺，并用沙利度胺作维持治疗，结果显示令人满意的耐受性和缓解率 [18] ，目前已开始 III 期临床研究。（六）二线治疗尽管 SCLC 患者大都对一线联合化疗有效，但不可避免会复发，大多数生存不超过 1 年。预测对化疗的反应和生存延长的最重要因素是无疾病生存期，体能状态（ PS ）和肿瘤负荷。无疾病生存期超过 3 个月表明肿瘤对化疗敏感，被称为敏感复发；反之，患者在化疗过程中或完成诱导化疗 3 个月内疾病进展，表明肿瘤对化疗耐药，被称为耐药复发 [19] 。对敏感复发的患者可使用与一线治疗相同的方案或改换一线治疗没有使用过的标准方案（如：一线用 EP ，则改换用 CAV ；而一线用 CAV ，则改换 EP ），客观缓解率能达到 50% 至 67% 。但对耐药复发的 SCLC 目前尚未有肯定的治疗方案。现有的研究经验显示：无论是对敏感复发还是对耐药复发所有的二线治疗均属姑息性，至今未找到根治性方案。由研究者报道：口服 VP-16 (50mg /m2/d 连续 21 天 ) 治疗， 22 例复发 SCLC 患者的有效率为 45% ，其中的 18 例既往接受过 VP-16 静脉注射治疗，总的中位缓解期仅 4 个月。 VP16 （ 37.5mg/m 2 po d1 ～ d14 ） + IFO （ 1.2g/m 2 iv d1 ～ 4 ） +DDP (20mg/m 2 iv d ～ 4) 化疗 18 例病人，中位生存期 25 周，有效率是 61% ，但有明显的副反应。 Topotecan 治疗敏感复发的 SCLC 患者（一线治疗后复发时间大于等于 2 个月），有效率 20% ～ 40% ，中位生存期 22 ~27 周，对耐药复发患者（一线治疗后 3 个月内出现肿瘤进展） II 期临床试验结果显示有效率为 3% ～ 11% ，中位生存期 20 周。一个随机研究比较 Topotecan (1.5mg/m2/d ×5) 和 CAV 方案化疗一线治疗后 2 个多月出现肿瘤进展或复发的患者，报道的结果是两组在有效率、缓解期和生存期上无差异 [20] 。目前， Topotecan 已经逐渐成为敏感复发的 SCLC 的标准二线治疗选择。此外，许多小型的 I/II 期临床研究显示：近年来开发上市的新药，包括伊立替康、新的半合成长春花碱类（ vinorelbine) 、抗代谢药 (gemcitabine) 和紫杉类 (paclitaxel, docetaxel) 等在复发 SCLC 患者已显示单药有效率高达 30% [19] 。但目前尚缺乏大型随机对照的 III 期临床研究，因此这些药物在小细胞肺癌二线治疗中的作用和地位尚不明确。   三、放疗在小细胞肺癌治疗中的作用   （一）局限期小细胞肺癌化疗加胸部放疗的综合治疗局限期病人予化疗加胸部放疗方面的报道很多，由于化疗方案和放、化疗顺序的不同（同时、序贯和夹心方法）使报道的结果互相矛盾。两个近期 meta 分析结果证实了胸腔放疗在局限期 SCLC 的作用，及放化疗较单纯化疗显著的生存获益 [21,22] 。局限期 SCLC 尽早行胸腔放疗可清除局部对化疗耐药的肿瘤细胞，这些细胞若能全身扩散将导致治疗失败。已有 6 项研究探讨放疗的时间安排 [23-28] ，此外还有一些研究探讨放疗和化疗的交替进行。其中两项研究显示早期行同期放化疗的明显获益，一项显示较强的获益趋势，另三项显示无差异。一项 meta 分析证实早期放疗（化疗开始 9 周内）较延迟放疗在 2 年时生存获益 5% 。若使用基于铂类的化疗及超分割放疗，此优势更明显 [29] 。（二）预防性脑照射脑转移通常是 SCLC 治疗达完全缓解后临床复发的唯一部位，因此许多专家都推荐行预防性脑照射（ PCI ）。 PCI 降低了诱导化疗后完全缓解患者的脑转移发生率，但由于对生存的影响，目前仍有争议。最近一项包括 7 个随机试验的 meta 分析证实了 PCI 的作用。此 meta 分析的主要研究终点是总生存。接受 PCI 的患者有明显的生存获益， 3 年生存率达 21% ，而未接受者为 15% 。这项分析同时显示早期行 PCI 有降低脑转移风险的趋势 [30] 。参考文献 •  Zelen M. 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