原发性肝癌的外科治疗现状
第二军医大学附属东方肝胆外科医院 吴孟超
由于慢性乙型肝炎在我国的高发病率，在未来的几十年内原发性肝癌仍将是严重危害人民生命健康的重大疾病。目前全球每年新患肝癌病人中（ 626000 ），有 55% 发生在中国，我国肝癌诊治形势十分严峻 [1] ，进一步研究提高原发性肝癌诊治的效果十分必要。
一、早期发现仍是提高肝癌治疗效果的首要前提
肝癌发病的隐匿性决定了临床上多数病人就诊时已至晚期，仅有少数可获得手术治疗的机会，虽然近年来影像学的发展从一定程度提高了肝癌的诊断率，但上述情况并未得到显著改善。对此我国早在六、七十年代的肝癌普查和流行病学研究的基础上，便针对我国肝癌的肝炎感染和肝硬化状况，提出了我国肝癌的筛查标准：即每隔 6 个月，用甲胎蛋白和超声检查，对年龄 40 岁以上，男性慢性乙型肝炎患者特别是肝硬化病人进行筛查 [2] 。这一方法一直延用至今，发现了部分亚临床期或早期肝癌，提高了部分肝癌病人的生存情况 [3] , 但研究发现，用 AFP 及 B 超进行筛查仍有局限性。 AFP 对部分肝癌的敏感性和特异性相对较低，特别是对 AFP 阴性的患者；而 B 超在小肝癌的诊断方面尚有缺陷。因此有研究报道用 AFP 异质体、 glypican-3 、 DGCP 等标志物以及 CT 等影像学检查进行筛查，但也由于诊断和特异性或成本效益方面的原因，未能在肝癌普查中广泛应用 [4,5] 。因此，目前要大幅度提高肝癌的早期诊断水平仍较困难，除了继续寻找新的肝癌标志物 [6,7] ，加大对高危人群普查力度等措施外，进一步宣传增强高危患者对肝癌的警惕性和自动就诊的意识则显得十分重要。
在现有 AFP\B 超筛查基础上，通过 CT 、 MRI 、肝动脉造影和活检的诊断程序，获得亚临床期或早期诊断的病人可取得较理想的治疗效果。文献报道手术治疗后，患者的 5 年生存率可达 50%~70% 。我院 1999~2003 年内共施行小肝癌手术 2367 例，其中 ≤3cm 792 例， 3~5cm 1575 例，它们 1 、 3 、 5 年生存率分别达到 93.1% 、 77.1% 、 66.1% 和 90.0% 、 72.3% 、 58.2% ，而同期切除的大肝癌（ ≥10cm ）则为 73.8% 、 48.0% 和 36.9% 。显示了肝癌早期诊断及处理在提高疗效方面的重要性。
二、外科治疗仍是疗效提高的中心环节
外科手术仍是肝癌治疗的中心环节。文献报道原发性肝癌预后较差，未经治疗病人的中位生存期为 4 个月，伴门脉癌栓时仅 2.7 个月，而经外科手术等综合治疗后，可显著提高病人的生存质量，延长病人的生存时间（中位生存期 26 个月）。特别是近年来肝癌外科技术取得了显著进步，肝手术切除死亡率已从五、六十年代的 20% ，降到了 5% 以下，一些肝脏外科中心甚至出现手术 “ 零 ” 死亡率 [8,9] 。国内外研究报道肝切除术 5 年的生存率已达到 50% ，肝移植术后病人 5 年的生存率也可达 70% 。分析疗效提高的原因，除前文述及的肝癌早期诊断与处理外，主要的尚与外科手术适应征的把握、外科操作技术和围手术期护理技术的发展等方面密切相关。
肝癌病人多数伴有不同程度的肝硬化，临床上常见病人最终并不因为肿瘤发展，而是因为肝硬化失代偿、肝功能衰竭而死亡。因此充分考虑病人肝硬化情况，选择恰当的治疗方法十分重要 [10] 。治疗前对肝功能及肿瘤情况进行正确评估是肝癌外科疗效提高的重要原因。其中吲哚青绿 ( ICG) 潴留试验以及用 CT 检测肝脏残余体积的方法在临床上应用较广，对肝切除术的选择有一定指导作用 [11] 。 ICG 检测在日本和香港等地区应用较广，通常以 ICG 潴留率小于 15% 做为规则性肝叶切除的标准。体积测量最典型的应用是当患者正常肝功能不足时，用门静脉栓塞后导致残余肝体积增大、功能恢复，获得了扩大半肝切除的机会 [12-14] 。此外，用肝癌各种分期来指导临床治疗的研究较多，如 TNM 、 OKUDA 、 CLIP 、 JIS 等，但这些分期均有各自的不足， AJCC (American Joint Committee on Cancer) 因此还在 2002 年提出了简化的肝癌分期标准，内容包括肿瘤大小、数目、血管浸润情况以及肝硬化情况等，对预后评估价值有很大改善。但目前有较好临床指导意义的仍仅有欧洲肝癌研究协会通过了 BCLC （ Barcelona clinic liver cancer ）分期方案。它以门脉压力和总胆红素高低来指导早期肝癌的治疗选择，并在欧洲和意大利人群中得到验证，其不足是对伴有门脉癌栓的中晚期肝癌的评估作用有限 [15-17] 。我国在 2001 年也提出了新的肝癌分期，分期考虑到肿瘤的局部情况、门脉癌栓及患者肝功能的情况，其在肝癌治疗选择中的作用需要深入研究。
在多项影响病人预后的多因素分析中，术中出血和输血是影响病人生存的重要因素，因此出血的控制成为提高手术疗效的重要环节 [18] 。间歇性肝门阻断技术目前在临床上应用最广，可保证绝大多数肝脏手术得以安全实施，但对于少数复杂手术的实施，仅仅控制第一肝门血供并不完全能控制术中的出血，因而临床上又逐渐发展出了全肝血流阻断的技术。在此基础上，随着对肝静脉和腔静脉结合部位解剖了解的深入，一些肝腔结合部位的困难手术的出血控制也变成可以操作，或者变成常规，在一些大的临床中心得以应用。而随着切肝技术的发展如 CUSA 的应用，手术中对肝脏的精细解剖已成为可能，集中表现在活体肝移植中对各肝门的细微解剖和离断，研究发现肝切除手术在仪器的帮助上，可以不用实施肝门阻断而安全的实施，外科手术朝着少出血甚至 “ 零 ” 出血的方向发展 [19,20] 。
与外科的疗效密切相关的另一重要方面是一些肝癌治疗观念的变更。 其一是肝癌的微创治疗观念，这在我国肝癌治疗中尤为突出。针对我国肝癌的高肝硬化背景（ 86.5% ），强调肝癌的微创治疗观念十分必要 [2] 。在治疗上主要表现为切除术由早期的叶、段切除转向肝癌的局部根治性切除 ( 切缘 ≥1.5cm) ，虽然有不同作者报道在严格肝脏功能评估基础上，规则性肝切除也可取得较好的治疗效果，但我院 6446 例肝切除术的资料分析表明局部根治性切除 ≥1.5cm 的手术切缘在病理上可以保证根治性的效果，与规则性肝切除相比，其手术死亡率和并发症较低，病人 5 年生存率也可达 53.3% 。变更的治疗观念之二是巨大肝癌的手术治疗观念，对一些原先认为不可切除的紧靠第二或第一肝门的肿瘤，随着外科技术的进步，认为只要肿瘤的边界清楚，或包膜完整，肝功能情况良好，术前通过正确评估和充分准备，可以考虑一期手术，而手术一旦成功，往往可获得较好的效果，并为后续治疗创造了条件 [21,22] 。我院近期分析的直径大于 10cm 以上的肿瘤切除术 1317 例，其中不乏一些紧贴第一、二或第三肝门的巨大肿瘤，都通过对肝门区结构的细微解剖而完整切除。此外，二期手术的治疗观念也有所发展，除了通过术前 TACE 、放疗等综合治疗方法使肿瘤缩小达到手术切除的目的外，近期对残余肝脏功能不全的右肝肿瘤通过门静脉栓塞（ portal vein embolization,PVE ） , 也可达到左叶残余肝体积增大，功能恢复耐受手术的目的。此部分病人同非手术治疗相比，可获得较满意的结果。治疗观念变更之三是针对复发再切除病人的观念，已往认为肝癌手术后多难以再次进行手术，我院在国内外最早报道了复发肝癌的再手术切除， 267 例肝癌多次手术病人经二次仍至三次手术后仍可获得 10 年以上的长期生存，为部分肝癌复发提供了有效的治疗手段，其关键在于手术适应症的把握。现有研究认为肝癌术后复发的原因可分为肝内转移（ intrahepatic metastases, 症 IM ）和肝内肿瘤的多中心发生（ multicentric occurrences,MO ）。 IM 所致的术后复发，常在术后一年内发生，且肿瘤复发常有肝内多发转移及血管侵犯的特点，对此类病人选择再手术治疗，多不能达到较理想的治疗效果。而 MO 所致的术后复发，其发生常在一年以后，病灶较为局限，采取手术治疗可取得较好的效果 [23] 。此外还有一些针对较晚期肿瘤的外科治疗的观念还需进一步的研究，如针对伴有门脉癌栓的外科手术治疗和肝内伴多发肿瘤的外科治疗等。对肝癌伴门脉癌栓的外科治疗，按门静脉癌栓发生的不同部位分型，发现对部分伴有一侧门脉主干癌栓的病人行半肝切除 + 门脉主干癌栓取出术，其术后生存率明显地高于非手术治疗组。而对肝内左右多发病灶，原先认为不可切除的病人，近期也有作者采用肿瘤切除 + 肿瘤射频治疗的报道， 172 例晚期肝癌病人（一些患者肝内肿瘤数目甚至超过 10 个）治疗后在平均近两年的随访中有 65.2% 的患者存活，平均实际存活时间 45.5 个月。部分研究还报道了姑息性外科手术（ reductive surgery ） + 经皮游离肝动脉灌注化疗 (Percutaneous isolated hepatic perfusion ， PIHP) 的效果， IV 期肝癌病人治疗后的 1 年生存率为 76% ， 5 年生存率为 42% ，部分伴有双侧门脉癌栓的病人治疗后门脉癌栓完全消失 [24,25] 。上述治疗结果远较晚期病人用传统综合治疗的结果要好，因而也对手术治疗的 “ 积极性 ” 提出挑战，需要进行更深入的研究。
三、综合治疗是疗效提高的重要补充
除了外科手术治疗外，综合治疗在提高疗效，改善病人的生存质量，延长病人生存时间等方面的作用不容忽视，特别在不可手术治疗的病人的治疗及术后肿瘤复发的预防和治疗中起重要作用。
值得注意的是肝脏外科技术的发展为肝癌的治疗提供了多种选择， TACE (transarterial chemoembolization) 、 PEI(percutaneous injection of ethanol) 、 PAI(percutaneous injection of acetic acid) 、 RFA( radiofrequency ablation) 等治疗方法临床上得到了较广的应用，因而也带来了治疗时各种方法选择以及治疗的序贯性问题。如针对肝切除术与肝移植术的选择比较问题，一些研究者认为移植可同时解决肿瘤及肿瘤的肝硬化 “ 土壤 ” 问题，按米兰标准进行选择，病人的一年存活可达 85% ， 5 年可达 70% ，因而建议对早期肝癌直接行移植治疗。另有部分研究认为对肝功能代偿期的早期肝癌行肝切除后，其 5 年的生存率也可达到 70% ，且当肿瘤复发时，还留有补救的肝移植途径，考虑到供肝缺乏、等待时间长、移植成本高、风险高等情况下，认为此类患者行肝切除术也可获得较好的效果。而对于肝切除术和各种微创治疗之间疗效的比较以及治疗的选择上也存在不同的争论。日本学者曾将无水酒精注射（ percutaneous ethanol injection ， PEI ）作为小肝癌治疗的首选方案，而近期台北一篇关于肝切除术与 PEI 的完全随机对照研究认为二者对肿瘤数目小于 2 个，直径小于 3cm 的小肝癌的治疗，效果上不存在统计学上的差异，因而认为手术治疗与 PEI 对小肝癌都是首选的治疗方案。而关于射频治疗与其他微创治疗疗效之间的比较，多数认为射频较 PEI 、冷冻有一定的优越性。因此治疗的选择也需慎重考虑，应根据病人的肿瘤与全身情况、经济情况等多方面因素决定 [26,27] 。
综合治疗中需要注意的另一问题是多种治疗方法疗效的迭加。 TACE 作为不可切除肝癌的治疗方法，其价值已经得了多项 RCT 研究的证实。因此多数不可切除肝癌或肝癌术后复发治疗的联合是以 TACE 为基础的，包括 TACE+PEI 、 TACE+PMCT 以及 TACE+PAI 等，随机对照研究显示两种方法联合的疗效要明显优于用单一方法治疗的效果 [28] 。另外综合治疗中还有不少问题需要 RCT 研究加以证实 , 包括一些方法联合协同作用的评估如 PRFA+ 肝动脉栓塞、 TACE+ 三维适形放疗等，包括关于门脉癌栓治疗中放射治疗与激光消消融作用的比较，以及临床上一些新的药物如生长抑素、普伐替丁、格列威（ Imatinib ）、埃罗替尼（ erlotinib, OSI-774 ）等对肝癌作用等 [28-30] 。
综合治疗还应该注意肝癌治疗的整体性。肝癌发生的潜在背景，患者的肝炎、肝硬化背景以及免疫状态等都对肿瘤的发生、发展以及病人的预后起重要作用，因此在外科针对肿瘤进行治疗之外，应强调针对病人全身情况进行预防和治疗。肝癌切除术后为患者用干扰素、胸腺素、多糖类免疫刺激剂等免疫治疗，病人的无瘤生存率显著提高。而术后以干扰素、拉米呋定等抗病毒治疗也可明显延长病人术后的无瘤生存。我国的中医中药强调肿瘤治疗的整体性，在肝功能的调理以及肿瘤复发治疗上有特殊的作用，根据病人不同情况，与手术治疗相结合，也可起一定作用。
四、肝癌预防将成为临床治疗的重要组成部分
由于目前临床对肝癌治疗仍存在局限性，如何在早期对肝癌的发生进行预防就变得十分重要。随着近年对肝癌发病机制的研究的深入，已经发现了可以从不同的水平对肝癌进行防治，降低了肝癌的发生率。如针对乙型肝炎，针对肝炎 → 肝硬化 → 肝癌的发展过程中的多个环节可进行干预性治疗，包括对肝炎的预防、对肝炎的治疗、对癌变发生的预防，以及对肿瘤的早期筛查等。如乙型肝炎疫苗在台湾的应用已明显降低了肝癌的发病率，而用叶绿素、奥替普拉（ Oltipraz ）可对肝炎及黄曲霉毒素在肝癌发病中的协同作用的关键点进行干预，也可降低肝癌的发生率。
综上所述，肝切除术仍是目前为止肝癌治疗的最有效的治疗方法，综合治疗在改善病人生存质量，延长病人生存时间上起到极积的作用。但肝癌的外科治疗中仍然存在许多问题值得深入研究，从术前评估、治疗方式的选择、术后肿瘤的复发治疗以及病人预后的判断等诸多方面都缺少规范，需要在今后的工作中加以解决。
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