羟基喜树碱介入治疗原发性肝癌十年回顾性分析[肿瘤咨询在线论坛]

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羟基喜树碱介入治疗原发性肝癌十年回顾性分析

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<table cellspacing="0" cellpadding="0" width="100%" align="center" border="0"><tbody><tr><td><table cellspacing="0" cellpadding="0" width="100%" border="0"><tbody><tr><td width="64%" background="adskin/homedhbg.gif" height="34"><font color="#666666" size="2"><strong>羟基喜树碱介入治疗原发性肝癌十年回顾性分析</strong></font> </td><td align="center" width="27%" background="adskin/homedhbg.gif">          <font color="#ff6600"></font> </td></tr></tbody></table></td></tr><tr><td align="center" bgcolor="#eeeeee" colspan="2" height="2"></td></tr><tr><td bgcolor="#f6f6f6" colspan="2"><table cellspacing="6" cellpadding="8" width="100%" border="0" style="WORD-BREAK: break-all;"><tbody><tr><&#83cript></script><td valign="top" bgcolor="#ffffff" height="690"><p align="right"><a style="CURSOR: hand; POSITION: relative;"><font color="#666666"></font></a><div id="fontsize_6562">中文摘要<br/> 第一章  文献综述与立论依据<br/>论述了现代医学对于原发性肝癌的介入治疗与综合治疗研究状况、中药介入治疗原发性肝癌的现状以及本项研究的立论依据与研究意义。<br/>第二章  临床研究<br/>目的：研究抗癌中药介入治疗原发性肝癌的临床疗效，通过比较两种介入方案治疗肝癌的疗效，探讨抗癌中药应用于原发性肝癌介入治疗的可行性和优势。<br/>方法：382例中晚期原发性肝癌病人被纳入本临床研究中，其中中药联合栓塞组（A组）205例，西药联合栓塞组（B组）177例。A组治疗方案主要经肝动脉灌注抗癌中药制剂羟基喜树碱加碘油栓塞（HCPT），B组治疗方案主要经肝动脉灌注经典化疗药物卡铂（CBP）、吡柔比星（THP）、丝裂霉素（MMC）加碘油栓塞。用量为HCPT 10～40mg、THP 30～50mg、MMC 6～10mg、CBP 200～300mg、碘油10～30ml（碘油用量根据肿瘤大小确定）。比较两组瘤体大小、术后副反应、肝功能、甲胎蛋白、中医辨证分型分布、生存期、生存率、卡氏评分、体重等。<br/>结果：羟基喜树碱组术后AFP水平变化与西药组一致。可以推测羟基喜树碱对于肝癌细胞的抑制及杀伤效果可与临床常规用的化疗药物相比。羟基喜树碱组治疗有效率与西药组治疗有效率相近，但是瘤体稳定率羟基喜树碱组与西药组比较有统计学意义（P<0.01）。提示羟基喜树碱可以有效地抑制癌肿的进一步发展。羟基喜树碱组与西药组介入后的生存率比较无统计学意义（P＞0.05），但是可以提示中药介入治疗能够达到多种化疗药物介入治疗的相同的临床效果。两组介入后卡氏评分与术前相比均有统计学意义（P<0.05），两组间比较术后1个月、6个月均有统计学意义（P<0.05），术后一年比较无统计学意义。可以初步从部分方面说明羟基喜树碱作用于临床具有高效、低毒的特性，不仅能够对癌灶起到局部抗癌作用，而且能对患者起到整体的保护作用，可谓是“祛邪而不伤正”。单纯中药介入比多种化疗药物介入治疗具有更好的提高肝癌患者生存质量的作用。羟基喜树碱组消化道反应发生率与西药组比较有统计学意义（P<0.05），说明羟基喜树碱具有较低的消化道毒性。两组术后白细胞的变化有统计学意义（P<0.05），可以初步说明羟基喜树碱具有较低的骨髓抑制毒性，临床应用安全性较好。两组介入术后肝功能指标中AST和ALT均较术前明显升高，且西药组升高较羟基喜树碱组明显。可以说明羟基喜树碱对正常肝细胞的损伤较常规化疗药物轻，安全性好。<br/>结论：羟基喜树碱具有高效、低毒的特性，能够改善患者生存质量，稳定瘤体。其治疗肝癌的疗效是确切的，在临床运用中其安全性是可靠的。关键词：羟基喜树碱；原发性肝癌；介入；回顾性分析<br/> <br/>Review analysis of interventional therapy on Primary Liver Caner with HCPT in ten years<br/>Speciality: Clinic integration of TCM with western medicine<br/>Author:Li Da Peng<br/>Tutor: Zhang Hua<br/>ABSTRACT<br/>Part Ⅰ  Literature Review and Study <br/>We studied the knowledge of Modern Medicine and Traditional Chinese Medicine(TCM) to the interventional therapy for Primary Liver cancer .And We discussed the basic and significance of the research。<br/>Part Ⅱ  Clinical Study <br/>Objective:To obsever the clinical efficacy of the anticancer Chinese traditional medicine,and discuss the feasibility and advantage of the anticancer Chinese traditional medicine.<br/>Methods:382 patients with stage II-III liver cancer were brought into this reserch.There were 205 patients in group A and 177 patients in group B.The therapy of group A was affusing HCPT and iodized oil through the hepatic atery.The theray of group B was affusing CBP,THP,MMC and iodized oil through the hepatic atery.To compare the volume of tumor,the side effect after therapy,the function of liver,AFP,assorting based on sydrome differentiation,<br/>time of survival,rate of survival,KPS and avoirdupois.<br/>Results:The Group A had a similar AFP to the group B.we could confer that HCPT has a parallel effect with the medicine in common use to control and kill the hepatocarcinoma cell.There was significant difference between two groups in the rate of stabilization for tumor( P<0.01).We can conclude that HCPT has the better effect to control the process of tumor.There was no significant difference between two groups in the rate of survival(P＞0.05),but we can conlude that interventing with Chinese traditional medicine has the same effect to intervent with kinds of westen medicine.There was signifficant difference in the KPS after the therapy( P<0.05).There was significant difference in the side effect of enteron and WBC( P<0.05).We can conclude that HCPT has the better security for clinic.The AST and ALT were rising significantly after the therapy.And that there was higher rising in group B.So we can conclude that HCPT has a small damnification to normal hepatocyte.The HCPT has no severe reaction.<br/>Conclusion: The HCPT could improve the quality of life, improve the stabilization of tumor.The HCPT has an actual effect to treat the Primary liver cancer.<br/>Key words: HCPT; Primary Liver Cancer ;Interventional therapy;Review analysis 目  录<br/>引言...........................................................................................................................…1<br/>第一部分  文献综述与立论依据..........................................................................….2<br/>第一节现代医学对本病的研究分析....... ....................................................... . ...2<br/>第二节中药介入对本病的研究分析................................................................….4<br/>第三节立论依据与研究意义 ...........................................................................…8<br/>第二部分  临床研究...............................................................................................…9<br/>第一节前言.........................................................................................................…9<br/>第二节对象和方法.............................................................................................…9<br/>第三节结果........................................................................................................….13<br/>第四节讨论........................................................................................................….15<br/>第三部分  结语与展望..........................................................................................….19<br/>参考文献..................................................................................................................….20<br/>附件1.......................................................................................................................….23<br/>附件2.......................................................................................................................….24<br/>附件3…………………………………………………………………………………25<br/>附件4…………………………………………………………………………………26<br/>致谢…………………………………………………………………………………. .27引  言<br/>原发性肝癌是一种起病隐匿、生长迅速的恶性肿瘤，临床出现症状并确诊时常常肿瘤体积已较大，且伴有转移或血管侵犯，以致难以根治，预后不良。虽然外科手术切除是改善原发性肝癌预后的最主要手段，但发展致中晚期常因伴有较重的肝炎、肝硬化、肝内多发子灶或累及大血管而失去外科手术切除的机会。全身静脉化疗治疗原发性肝癌疗效低，且有明显的全身毒性反应，产生肝功能损害、骨髓和免疫抑制，现已很少应用。放射治疗对原发性肝癌能起到姑息治疗的作用，能一定程度的缩小癌灶，常配合介入治疗提高疗效。中医药治疗原发性肝癌能起到扶正固本、减毒增效的作用，但传统的口服、外敷或静脉给药方法，吸收率低、吸收较慢，难以在肝癌病灶局部达到较长时间的有效浓度，制约了中药治疗的疗效。二十世纪八十年代以来，国内外普遍开展了介入治疗原发性肝癌的临床研究，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）得到积极推广和应用，并成为不可切除性原发性肝癌公认的首选治疗方法[1-3]。但是经典化疗药物在TACE中所引起的肝功能损害亦不容忽视，尤其是中晚期肝癌患者，更难以耐受术后出现的严重并发症[4,5]。据大量的实验及临床实践证明，许多中药制剂如羟基喜树碱、榄香烯、丹参注射液等[6-9]药物在中晚期原发性肝癌介入治疗中能够起到抑制肝癌细胞增殖、提高免疫、减轻毒副作用的效果。因此，研究抗癌中药介入治疗原发性肝癌的临床疗效具有重要的临床意义。<br/>本研究是在导师张华教授的指导下，通过进行临床回顾性分析来评价和探讨中药介入治疗原发性肝癌的有效方案。全文分三个部分：文献综述与立论依据；羟基喜树碱介入治疗原发性肝癌的回顾性分析，结语与展望。<br/> <br/>第一部分  文献综述与立论依据<br/>第一节  现代医学对本病的研究分析<br/>原发性肝癌是一种起病隐匿、生长迅速的恶性肿瘤，临床出现症状并确诊时常常肿瘤已较大，以致难以根治，预后不良。在肝癌的治疗中，外科手术切除始终是改善其预后的最主要手段，但中晚期原发性肝癌的手术切除远期疗效远不如小肝癌，术后复发率高［10］；同时中晚期原发性肝癌常因伴有肝功能差、肝内多发子灶或累及大血管而失去外科手术切除的机会。因此，肝动脉化疗栓塞、消融、放疗、中药、生物治疗等多种非手术切除疗法应运而生，使中晚期原发性肝癌的治疗由外科为主向多种方法的序贯综合治疗发展。本文就目前原发性肝癌的治疗现状和发展趋势评述如下：<br/>1.  原发性肝癌的治疗方法<br/>据杨秉辉等对1996～1998年共3254例原发性肝癌资料的统计，与30年前相比，我国的肝癌预后明显改善，生存率得到显著提高，归结于手术切除比例的增加和化疗栓塞、结扎插管、放射、冷冻微波治疗等多种非手术切除疗法的推广应用［11］。<br/>2.1 介入治疗<br/>原发性肝癌具有由肝动脉和门静脉双重供血的特点，以肝动脉供血为主，故经肝动脉化疗栓塞（TACE）能起到阻断肿瘤主要血供，使肿瘤缩小、坏死的作用。但肝癌的包膜、包膜外浸润的癌组织、卫星灶和肝内小转移灶等与门静脉供血有关，因此单纯TACE不能使肿瘤完全坏死，容易复发，联合门静脉化疗栓塞（PVCE）能有效提高肝癌的完全坏死率，抑制肝癌复发和转移。<br/>2.1.1 肝动脉化疗栓塞<br/>对于肝功能尚可的不可切除性原发性肝癌，TACE是公认的首选治疗方法。经股动脉seldinger穿刺入路，超选择插管至肿瘤供血的肝动脉，局部灌注化疗药物并注入栓塞剂栓塞。常用的化疗药物有顺铂、卡铂、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶等，常用的栓塞剂有碘油、明胶海绵、中药微粒等，以碘油最为常用。程红岩［12］等对100例原发性肝癌行TACE治疗，有效率最高可达到84.0％。肝切除术后联合TAE疗效较肯定，能有效降低术后复发率［13］。在肝动脉栓塞化疗基础上出现了肝段及亚肝段动脉栓塞，能有效地提高术后生存率和减少肝癌术后复发和转移。陈晓明［14］等对照经节段性肝动脉栓塞化疗和常规经导管肝动脉栓塞化疗的肝癌术后病理，结果提示节段性肝动脉栓塞化疗对肿瘤组织的杀伤能力明显强于常规经导管肝动脉栓塞化疗，对非癌肝组织的损害也明显轻于后者，5年生存率显著高于后者达46.2％。<br/>但是对于伴有门静脉主干癌栓、肝动静脉瘘、严重肝硬化、阻塞性黄疸的原发性肝癌，TACE治疗会引起严重的并发症。陈晓明等报道原无肝硬化的原发性肝癌患者经化疗栓塞后有71.2％出现肝硬化，原有肝硬化者有69.2％加重[15]。国外有学者经前瞻性随机对照研究后认为化疗栓塞是以牺牲肝功能来换取肿瘤的缩小[16]。根据贾雨辰[17]等学者的观点，提高原发性肝癌介入治疗疗效的途径，一是从方法、技术操作上改 <br/>进，二是选择新的抗癌、低毒、保肝的介入制剂。<br/>2.1.2 门静脉化疗栓塞<br/>赵荫农［18、19］等以TACE＋PVCE治疗48例原发性肝癌，癌灶由平均直径10.6cm缩小到4.6cm，AFP阳性的27例中19例降至正常，癌灶完全坏死9例，坏死范围超过60％者6例，较单纯TACE组有显著提高，其中15例行2期外科手术切除5年生存率达62％。 <br/>2.1.3 局部治疗<br/>无水乙醇注射（PEI）、射频消融（RFA）、微波凝固（PMCT）、冷冻、高温固化、高功率聚焦超声（HIFU）多种非血管性介入治疗方法在原发性肝癌的综合治疗中也起着不可忽视的补充作用［20］。Livraghi［21］等报道原发性肝癌PEI治疗，其4年生存率24例单个5~8.5cm者为44％，63例单个5~10cm浸润性肝癌或多个结节者为18％。张智坚［22］等在B超引导下RFA治疗大肝癌20例，术后9个月生存率为35％。但所有局部微创治疗均存在治疗不彻底的问题，可联合TACE应用提高疗效。范林军等［23］治疗12例原发性肝癌于RFA前先行联合TACE及SPVE，结果肿瘤坏死率和生存时间比单纯RFA组显著增高。<br/>2.2 外科治疗<br/>2.2.1外科手术切除<br/>肝切除术仍是目前唯一可提供原发性肝癌治愈机会的治疗手段［24］，分为非解剖性肝切除如部分肝切除术，和解剖性肝切除如肝段切除术，目前较多提倡按Couinaud分段法施行肝段切除术，能够更有效的切除肝癌病灶和保留正常肝组织结构。大肝癌由于占据空间较大，且有时肿块毗邻甚至推挤大血管，使得手术的显露及操作相对困难。杨连粤［25］等总结经验建议原发性肝癌切除术的切口要宽大，可应用术中B超以进一步判断肿瘤的可切除性和与周围重要血管及胆管的关系，避免误伤余肝重要的血管结构；将各种肝脏血流控制技术和原位肝移植技术引入肝切除手术，可控制术中出血，提高肝切除率。判断肝癌的可切除性，从整体而言，须考虑全身如心、肺、肾等重要器官功能的耐受情况；对肝脏局部而言，应结合肝功能Child分级，选择肿瘤相对局限、无大血管侵袭及远处转移、肝硬化无或轻度、肝功能代偿好的患者进行I期切除；如术前估计无切除可能者，可作肝动脉结扎、动门脉化疗栓塞、局部微创治疗、放疗等综合治疗，待肿瘤缩小后再作II期切除［26］。芮静安等［27］以手术切除原发性大肝癌121例，术后 1，3，5年生存率分别为 75.8％、45.6％、30.4％。汤钊猷等［28］对大肝癌行姑息性外科疗法或TACE治疗后II期切除5年生存率可达56％～64.7％，与小肝癌切除后无异。<br/>2.2.2姑息性外科治疗<br/>无法切除的原发性肝癌可行姑息性外科治疗如肝动脉插管化疗灌注（HAI）、门静脉插管化疗灌注（PVI）、肝动脉结扎（HAL）、术中冷冻治疗等。肝动脉、门静脉插 <br/>管化疗灌注是在剖腹直视下插管至肝固有动脉或肝左、右动脉、门静脉，经导管灌注卡铂、阿霉素、表阿霉素、5－FU、丝裂霉素等化疗药物，或注入碘化油栓塞剂，阻断肝癌血供。汤钊猷［29］统计1958～1994年90例不能切除肝癌行单纯肝动脉插管化疗灌注治疗者，3年生存率为11.9％，5年生存率为9.9％。韩有志［30］对根治性切除后的263例原发性肝癌进行肝动脉、门静脉插管置泵化疗，术后5年复发率68.6％，明显低于单纯根治性切除组的 81.2％，而且5年生存率为38.0％，高于对照组的28.6％。单纯肝动脉结扎的疗效因侧枝循环的迅速建立而不能持久，常加上肝动脉插管联合治疗。张清泉［31］等对31例对手术不能切除的原发性肝癌行术中肝动脉结扎、插管灌注化疗栓塞及门静脉留管长程化疗，5年生存率达到51.6％。开腹直视下直接接触肿瘤表面进行冷冻，可多次多方位治疗。<br/>2.3 放射治疗<br/>原发性肝癌的放射治疗包括外放射（X线、г刀、60Co等）和内放射（131I、125I、90Y、32P等）治疗。原发性肝癌接受放射治疗能达到姑息治疗的作用，缩小癌灶，缓解临床症状，延长生存期，并使肝癌获得二步切除的机会。<br/>2.3.1 外放射治疗<br/>分全肝照射和局部照射、移动条野照射。Cheng［32］等报道用三维适形放疗治疗13例不能切除肝癌(肿瘤中位直径15cm)，其中9例单用适形放疗，另4例合并TACE治疗，结果部分缓解(PR)占58％，微弱缓解占25％，合并TACE治疗的4例均生存1年以上(16-40个月)。其中1例巨大肿瘤合并门静脉癌栓，经45Gy治疗后肿瘤缩小至能切除，15个月后仍无瘤生存。<br/>2.3.2  内放射治疗<br/>经肝动脉向肿瘤内灌注131I、125I、90Y、32P 等放射性粒子，在肿瘤内部释放β、γ射线，与X线外照射所产生的直接电离辐射效应相似，造成肿瘤细胞染色体损伤后的生殖死亡。内放射治疗能起到持续放射治疗的作用，使放射性药物能在肿瘤中特异性浓集，并均匀分布，覆盖整个肿瘤组织，且具有局部正常组织放射损伤小，无全身放射反应，操作简便等优点。李立［33］等以不同剂量的放射性磷玻璃微球(32P-GMS)肝动脉灌注栓塞治疗28例晚期原发性肝癌，获得l、2、3年累积生存率为63％、31％及11％。<br/>第二节  中药介入对本病的研究分析<br/>1. 理论基础<br/>   肿瘤的介入治疗是融合了介入学、放射学和肿瘤学为一体的一门学科，它通过在影像设备引导下，利用穿刺、插管和灌注等技术对肿瘤进行治疗。和内科外科的传统治疗相比，它具有疗效确切和微创的特点。具体方法为向动脉内插管至肿瘤部位注入抗癌药物，到达肿瘤组织内的药物浓度比静脉给药和口服给药高10－30倍。动脉内插管注射栓塞剂，可将肿瘤供血动脉栓塞，阻断肿瘤血供，使肿瘤细胞坏死并脱落。 <br/>同时栓塞剂除了栓塞作用外可作为载体携带抗癌药，到达瘤体后缓慢释放，增加与肿瘤接触作用的时间，进一步提高疗效。<br/>祖国医学文献中虽无原发性肝癌病名的记载，依其临床表现，可归属于“胁痛、肝积、积聚、癥瘕、黄疸、臌胀”等病范畴。《难经.五十六难》记载：“肝之积，名曰肥气，在右肋下，如覆杯，有头足，久不愈，令人咳逆、疟”；《素问.腹中论》谓：“有病心腹满，旦食不能暮食，此为何病?对曰：名臌胀”，“病有少腹盛，上下左右皆有根，病名曰伏梁，裹大脓血，居胃肠之外”。《内经.调经论》说：“有所劳倦，形气衰少，谷气不盛，上焦不行，下脘不通，胃气热，热气熏胸中，故内热”，可以用来作为肝癌辨证、病因、病机的大纲。在病因病机方面，孙思邈认为是“众病积聚，皆起于虚，虚生百病”，并提出用化积鳖甲煎丸治疗；《诸病源候论》认为是“由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也”，“癥瘕之生，由寒温失节，致脏腑之气虚弱，而食饮不消，聚结在内，渐生长块段，盘牢不移动者，是瘕也”，如不积极治疗，“积引岁月，人即柴瘦，腹转大，遂致死”。肝癌的常见症状和“脾胃”有关，李东垣说：“脾病，当脐有动气，按之牢若痛，动气筑筑然，坚牢如有积而硬，若似痛也，甚则亦大痛，有是则脾虚病也”。明确指出肝痛、腹块是脾虚的症候；关于肝癌发热，《华氏中脏经》说：“脾病似疟”，“脾病上下不宁，……寒热往来”。肝癌的形成与瘀血也有密切关系，《血证论》谓：“瘀血在经络脏腑之间，结为癥瘕”，《医林改错》说：“肚腹结块，必有形之血”。对于肝癌正虚和邪实的关系及治疗原则，《医宗必读》说：“正气与邪气势不两立，若低昂然，一胜则一负。邪气日昌，正气日削，不攻去之，丧王从及。然攻之太急，正气转伤，初中末三法不可不讲也。初者，病邪初起，邪气较浅，则任受攻，中者，受病较久邪气较深，正气较弱，任受攻且补。末者，病邪经久，邪气侵凌，正气削惨，则任受补。” 从上可以看出，历代医家对肝癌已有了充分的认识，详细论述了肝癌的病因、病机、临床表现、预后转归及治疗的原则。中医认为，肿瘤的形成和发展与正邪两方面关系变化有关，邪指外来的和机体内部发生的致癌因子，大致可以分为气滞、血瘀、热毒、痰湿、寒凝。“正气不足，邪气据之，积之成也。”所以根据中医观点，癌肿有阶段之不同，在初期或早期为正气盛而邪气虚，到中期正邪俱盛，而到晚期则邪盛正虚。由此可见，正气虚是肿瘤形成的内在原因，而邪毒外侵是肿瘤形成的外在因素，肿瘤虽然表现在局部，但是和整体情况的虚弱有必然的关系，以正气的不足为主，是全身虚而局部实的病变。考虑癌症发病过程中痰瘀互结，热毒寒凝，起病缓，病位深，色暗质硬，是为阴证的特点。因此选用辛热解毒化痰祛瘀的中药局部治疗是切合肿瘤中医病机特点的。又由于抗癌中药，药性猛烈，多有毒性，易于伤正，若长期内服，不仅患者消化道反应强烈，而且癌肿局部难以达到有效抗癌浓度。故中药介入局部治疗既可以提高抗癌疗效，又可以避免消化道反应，有较强的临床应用价值。<br/>2.中药介入治疗肝癌的药物研究 <br/>临床上将一些具有抗癌活性和（或）栓塞效应的中草药提取物通过导管灌注到肝动脉内，在提高疗效的同时可以减轻或避免化疗的毒副反应。总结常用的药物有：<br/>羟基喜树碱：从紫树科植物喜树中提取的生物碱，对多种恶性肿瘤有效，尤其对肝癌有较好的疗效。喜树性味苦寒，有清热解毒、散结消肿的功效，喜树碱为广谱抗癌药。1986年Hslang等揭示了该类药物抑制肿瘤细胞生长的作用。实验研究证明羟基喜树碱能抑制拓扑异构酶I将DNA分子断端重新接合的功能，并进一步造成DNA链的断裂损伤，从而控制DNA复制，阻断RNA合成，干扰细胞分裂周期，以及使染色体DNA产生断裂、分解等各种效应，在机体多种调控蛋白协同作用的综合结果下最终导致癌细胞的死亡。它与目前其它常用的抗癌药无交叉耐药性。田兆伦『34』等对23例不能切除的晚期肝癌患者采用皮下植入式药泵经肝动脉和门静脉灌注羟基喜树碱和5－FU化疗，总有效率达95.7％，平均生存期9.39个月。<br/>白芨：白芨作为中药止血剂历史悠久，其功效为收敛止血，消肿生肌。其主要成分为甘露聚糖、淀粉、挥发油等。近年来以白芨作为栓塞剂治疗恶性肿瘤的报道较多，在肝肾恶性肿瘤、骨母细胞肉瘤、软骨母细胞肉瘤、骨肿瘤的动脉栓塞治疗中取得了较好的疗效。1985年冯敢生等报道用它作为动物实验及临床应用的结果，认为白芨具有作为栓塞剂的理化和药理作用，比明胶海绵更佳。且其所含粘液质（薛苈果多糖）是一种广谱抗肿瘤成分，对肿瘤的发生和发展都有明显的抑制作用。中药白芨胶是一种集“载体、导向、栓塞、缓释和自身抗肿瘤作用”为一体的较理想的外周性血管栓塞剂。<br/>鸦胆子油：鸦胆子油的抗癌活性成分主要为油酸和亚油酸等。能抑制癌细胞DNA的合成，破坏肿瘤细胞的细胞膜结构，增强机体细胞的免疫能力通过激活凝血系统形成而起栓塞作用。陈世唏[35]等用鸦胆子油、碘油、阿霉素按1：2：1配制成超液化乳剂，从肝动脉灌注栓塞治疗中晚期肝癌76例，治疗后AFP阳性者有20％转阴，1年生存率为44％，2年生存率为18％，认为鸦胆子油乳剂具有“双弹头”、“双载体”的功能，其取材方便，制作简便。配制成超液化乳剂是新型长效化疗栓塞剂，对机体免疫力无抑制作用，适用于巨块型肝癌的治疗。<br/>榄香烯：是从中药温莪术中提取的抗癌活性成份，以B-榄香烯为主。具有广谱抗肿瘤的作用，对肝癌、膀胱癌等具有较好的疗效。其作用机理是通过干扰肿瘤细胞的生长代谢，对肿瘤细胞有直接抑制作用，抑制肿瘤细胞的增殖，并且使受药物作用的细胞被迅速诱导凋亡，最终被杀灭。肖立森[36]等对榄香烯经肝动脉介入治疗原发性肝癌近期有效率为56.3％，不良反应轻微，疗效优且副作用低，有广阔的开发前景。<br/>华蟾素：为从我国传统生物药材中华大蟾蜍加工提取而成，蟾蜍性味辛，甘，温，有毒，有攻毒消肿、开窍止痛的功效。华蟾素具有抗肿瘤和抗乙肝病毒作用，能抑制乙肝病毒复制，保护肝脏功能。周建芳[37]等曾在38例肝癌介入化疗时每次加入华蟾素60mg肝动脉灌注，经B超复查有效率为26.3％。与对照组比较肝功能恢复较 <br/>快，并可缓解疼痛和提高对化疗的耐受性。<br/>莪术油：是从中药莪术中提取的挥发油，莪术性味辛，苦，温，有破血行气、消积止痛之功效。莪术油中含有莪术醇，B榄香烯，莪术二醇等多种抗癌活性成分，具有抑杀癌细胞，增强免疫功能，且对实验性肝损伤有明显的保护作用。现正利用莪术油微球行肝动脉内灌注治疗原发性肝癌的临床观察，初步结果疗效确切。<br/>斑蟊素：斑蟊的主要成分斑蟊素可干扰细胞蛋白质和核酸的合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。杨敏一[38]等在B超引导下向瘤体中心射去去甲斑蟊素（20mg/次），治疗中晚期肝癌41例，结果瘤体缩小为56％，疼痛时间明显减轻为81.2％，1年生存率为34.1％，平均生存11.6个月，中位生存期为10个月。<br/>其他：冯晓灵[39]等用大蒜素、白花蛇舌草、半枝莲、葫芦素等制成的肝复康注射液对小鼠进行瘤体内注射，结果可见癌组织大片坏死，显示多量纤维组织增生，并有淋巴细胞、浆细胞浸润。田利[40]等用莪术、乳香、没药的蒸提取液制成灭菌注射液瘤体内注射治疗原发性肝癌24例，转移性肝癌2例，结果部分缓解18例，有效率为69％，生存1年以上者8例，2年以上者2例。彭正顺[41]等对20例化疗介入后病情恶化的肝癌患者用复方丹参注射液肝动脉灌注治疗肝癌，结果其缓解体征，肿块缩小，生化指标改善的总有效率为65％，1年生存率为35％，2年生存率为10％，明显优于对照组。<br/>3.中药介入治疗肝癌的临床研究<br/>3.1中药灌注治疗   孙钰[42]等用中药消癌平针剂行肝动脉灌注，并与化疗药5-FU、DDP、MMC等组成对照组比较，结果消癌平组无完全缓解病例，部分缓解5例，稳定16例，恶化10例；化疗组无完全缓解病例，部分缓解4例，稳定10例，恶化8例。消癌平组治疗后的总有效率为80.165％，化疗组为50％，明显优于化疗组。提示消癌平可改善临床症状和体征，提高患者生活质量，缩小和稳定癌灶，延长生存期。王昌俊[43]等使用华蟾素经肝动脉灌注治疗晚期原发性肝癌30例，常规TAE对照组30例，结果：CR+PR70％，1、2、3年生存率分别为42.6％、24.5％、17.9％，与对照组相比有显著性差异。<br/>3.2中药灌注栓塞治疗   李祥武[44]等用羟基喜树碱50－80mg经肝动脉灌注治疗71例原发性肝癌患者，并用碘油和明胶海绵栓塞。结果完全缓解2例，占2.18％；部分缓解38例，占53.15％；无变化29例，占40.18％；恶化2例，占2.18％，总有效率为56.13％。证明高浓度的羟基喜树碱对核分裂有抑制作用，阻止细胞进入分裂期从而达到抗癌目的。罗时辉[45]等用固本合剂（太子参、鸡骨草、郁金、生地、丹皮、竹茹、枸杞子）经肝动脉灌注栓塞，并和DDP、5-FU组进行对比，结果显示固本合剂治疗后对骨髓抑制、胃肠反应以及肝功能损害都有明显的预防和治疗作用，并可明显改善患者生活质量。<br/> <br/>第三节立论依据与研究意义<br/>一、经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的理论依据<br/>正常的肝组织由肝动脉和门静脉双重供血，而肝癌组织以肝动脉供血为主，因此，将导管超选择插至供应肝癌的肝动脉注入化疗药物和栓塞剂（TACE），能够起到阻断肿瘤主要血供，针对肿瘤局部高浓度化疗，使肿瘤缩小、坏死的效果，而对正常肝组织损伤较小。对于失去手术切除机会的原发性肝癌，TACE是公认的首选治疗方法，有广阔的发展前景。常用的化疗药物有顺铂、卡铂、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、氟尿嘧啶等，常用的栓塞剂有碘油和明胶海绵，以碘油最为常用。<br/>二、抗癌中药羟基喜树碱经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的理论依据<br/>    羟基喜树碱是从我国特有的珙同科植物喜树中提取的生物碱。1986年Hslang等揭示了该类药物抑制肿瘤细胞生长的作用。实验研究证明羟基喜树碱能抑制拓扑异构酶I将DNA分子断端重新接合的功能，并进一步造成DNA链的断裂损伤，从而控制DNA复制，阻断RNA合成，干扰细胞分裂周期，以及使染色体DNA产生断裂、分解等各种效应，在机体多种调控蛋白协同作用的综合结果下最终导致癌细胞的死亡。它与目前其它常用的抗癌药无交叉耐药性。<br/>要提高介入治疗肝癌的疗效，一是要从方法、技术操作上进一步改进，二是选择新的抗癌、低毒、保肝的介入制剂。本研究正是采用低毒的抗癌中药制剂——羟基喜树碱（HCPT）经肝动脉灌注联合碘油栓塞，利用中药抗癌、低毒的特性，把抗癌和保肝、局部和整体的矛盾统一起来，以期提高原发性肝癌患者的临床疗效。这种根据中医药整体治疗原则结合现代的科学给药方式将最大程度地提高原发性肝癌的治疗效果，为原发性肝癌的介入治疗开拓一种崭新的模式，具有极大的社会经济前景。<br/>研究抗癌中药介入治疗原发性肝癌的临床疗效，通过比较两种介入方案治疗原发性肝癌的疗效，探讨抗癌中药应用于原发性肝癌介入治疗的可行性和优势。通过本研究预期达到以下目的：<br/>    1.通过回顾性临床研究，深入了解抗癌中药介入治疗原发性肝癌的临床疗效<br/>    2. 通过比较两种介入方案治疗原发性肝癌的疗效，探讨抗癌中药应用于原发性肝癌介入治疗的可行性和优势，力求中医药在治疗原发性肝癌这一世界难题上有所突破。<br/>    3.充实和发展中医药这一民族瑰宝在治疗原发性肝癌方面的特色和优势，使其更好地为广大患者造福。<br/> <br/>第二部分羟基喜树碱介入治疗原发性肝癌的回顾性分析<br/>第一节前言<br/>羟基喜树碱是从我国特有的珙同科植物喜树中提取的生物碱。1986年Hslang等揭示了该类药物抑制肿瘤细胞生长的作用。实验研究证明羟基喜树碱能抑制拓扑异构酶I将DNA分子断端重新接合的功能，并进一步造成DNA链的断裂损伤，从而控制DNA复制，阻断RNA合成，干扰细胞分裂周期，以及使染色体DNA产生断裂、分解等各种效应，在机体多种调控蛋白协同作用的综合结果下最终导致癌细胞的死亡。它与目前其它常用的抗癌药无交叉耐药性。<br/>第二节对象和方法<br/>1.对象<br/>1.1病例选择<br/>1.1.1诊断标准（参照2003年8月第六版人民卫生出版社出版的《外科学》第八届全国肝癌学术会议通过的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》）：<br/>（1）病理诊断：①B超引导下肝穿刺。②剖腹探查取肿瘤组织，作病理学检查，证实为肝癌。<br/>（2）临床诊断标准：<br/>① AFP（甲胎蛋白）≥ 400ug/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。<br/>② AFP < 400ug/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物(DCP, GGT-II , AFU及CA19-9等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。<br/>③有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移性肝癌者。<br/>（3）分期标准（UICC肝癌1997年TNM分期）：<br/>T――原发肿瘤<br/>  Tx   原发肿瘤不能确定<br/>  T0   未发现原发肿瘤<br/>  T1   单发肿瘤的最大直径≤2cm，无血管侵犯<br/>  T2   单发肿瘤：最大直径≤2cm，有血管侵犯；或单发肿瘤直径＞2cm，无血管侵犯；或多发肿瘤限于一叶，最大直径≤2cm，无血管侵犯<br/>  T3   ①单发肿瘤直径＞2cm，有血管侵犯②多发肿瘤限于一叶，最大直径≤2cm，有血管侵犯③多发肿瘤限于一叶，最大直径＞2cm，有或无血管侵犯<br/>  T4   多发肿瘤分布超过一叶或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的大分支<br/>N――区域淋巴结（指肝十二指肠韧带淋巴结） <br/>Nx    区域淋巴结转移不能确定<br/>  N0   无区域淋巴结转移<br/>  N1   有区域淋巴结转移<br/>M――远处转移<br/>  M0   无远处转移<br/>  M1   有远处转移<br/>临床分期<br/>  I期   T1N0M0<br/>  II期  T2N0M0<br/>  IIIa   T3N0M0<br/>  IIIb   T1-3N1M0<br/>  IVa   T4 任何N M0<br/>  IVb   任何T 任何N M1<br/>（4）肝癌中医辨证分型标准：<br/>根据《现代中医肿瘤学》（人民卫生出版社2004年第一版）原发性肝癌的辨证参考标准。分以下四证：<br/>①气滞血瘀证：症见胁下癥块刺痛或胀痛，推之不移，拒按，甚或胁痛引背，入夜更甚，倦怠乏力，脘腹胀满，嗳气呕逆，纳呆食少，大便不调，或溏或结。舌质紫暗，或有瘀斑，苔薄白或薄黄，脉弦细或涩。<br/>②肝郁脾虚证：症见右胁胀痛或右胁下肿块，神疲乏力，形体消瘦，胸闷反酸，纳呆嗳气，腹胀腹泻，舌淡胖，苔薄腻，脉弦或濡。<br/>③肝肾阴虚证：症见右胁下积块，胁肋隐痛，腹胀不适，消瘦，神疲乏力，头晕肢软，耳鸣目眩，五心烦热，低热盗汗，恶心呕吐，食少腹大，青筋暴露，甚则呕血、便血、皮下出血，小便短赤。舌红少苔，脉细数。<br/>④湿热蕴结证：症见右胁下积块增大较快，胁肋刺痛，心烦易怒，身目俱黄如橘色，发热，口干口苦，食少厌油，恶心呕吐，腹部胀满，便结溲赤。舌质红，苔黄腻，脉弦滑或弦数。<br/>1.1.2纳入标准：<br/>（1）从1994年1月1日～2005年6月30日间于广州市中医医院肿瘤科就诊治疗的患者，经病理诊断属原发性肝癌、或临床诊断为原发性肝癌；<br/>（2）因肿瘤本身或患者体质情况所限，无法耐受手术切除者，或自愿选择TACE术者；<br/>（3）TACE术后未行手术切除或消融、微波等其他方法治疗者；<br/>（4）临床资料及相关检查结果完整，有利于术后进行疗效评价者。<br/>1.1.3排除标准：<br/>（1） 转移性肝癌患者 <br/>（2）临床资料及相关检查结果欠完整者。<br/>2.研究方法  382例中晚期原发性肝癌病人被纳入本临床研究中，其中中药联合栓塞组（A组）205例，西药联合栓塞组（B组）177例。A类治疗方案主要经肝动脉灌注抗癌中药制剂羟基喜树碱碘油栓塞（HCPT），B类治疗方案主要经肝动脉灌注经典化疗药物卡铂（CBP）、吡柔比星（THP）、丝裂霉素（MMC）加碘油栓塞。用量为HCPT 20～40mg、THP 30～50mg、MMC 6～10mg、CBP 200～300mg、碘油10～30ml（碘油用量根据肿瘤大小确定）。两组一般资料比较见表1：<br/>表1介入前两组一般资料比较<br/>项目 A组（n＝205） B组（n＝177）<br/>性别 男 173 152<br/> 女 32       25<br/>年龄（x+s，岁）  48±10 46±9<br/>直径（x+s，cm）       9.2±3.46 9.0±3.32<br/>    肝    癌    分    期 IIIa期 80 68<br/> IIIb期       48 39<br/> IVa期       43 37<br/> IVb期       34 33<br/>肝功能分级 A级       95       87<br/> B级       83       70<br/> C级       27       20<br/>肿瘤范围 单叶       129       113<br/>     双叶       76       64<br/>肝硬化        128       109<br/>  癌栓        58       50<br/>  AFP 阴性 23 15<br/> 21～300ug/l 28       27<br/> 301～1000ug/l       27       22<br/> ＞1000ug/l       127       113<br/>乙肝表面抗原 阴性       51       39<br/> 阳性       154       138<br/>辩证分型 气滞血瘀       70       64<br/> 肝郁脾虚 44       37<br/> 肝肾阴虚       27       25<br/> 湿热蕴结       64       51<br/>注：经方差分析、X2检验，组间一般资料对比无统计学意义（P>0.05） <br/>2.1统计项目<br/>2.1.1瘤体<br/>根据治疗前后B超、CT及MRI测量瘤体大小进行比较。疗效评定标准参照国际通用的WHO实体瘤治疗客观效果判定标准：<br/>完全缓解(CR):所见肿瘤病变完全消失并至少维持4周以上。   <br/>部分缓解(PR):肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径(两径)的乘积减少50%以上,并维持4周以上,无新的病变出现。<br/>无变化(SD):肿瘤病灶的两径乘积缩小50%以下或增大25%以下,无新的病变出现。<br/>恶化(PD):肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上,或出现新的病灶。<br/>有效率=[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]×100%;<br/>稳定率=[(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)]×100%;<br/>2.1.2术后副反应<br/>根据两组治疗后出现的术后副反应，包括消化道反应、发热、肝区疼痛、白细胞下降的程度来判定各组治疗后的变化。<br/>2.1.3肝功能<br/>根据两组治疗前后肝功能的变化来客观判定各组治疗对于肝功能的影响。<br/>2.1.4甲胎蛋白<br/>观察两组病人在治疗前后各检测一次甲胎蛋白的变化来判定两组治疗对于肝癌细胞的杀伤和抑制效果。为了客观评价AFP水平的变化，笔者参考相关文献将AFP浓度分为阴性（0～20ug/L）、低浓度阳性（21～300ug/L）、中浓度阳性（301～1000ug/L）、高浓度阳性（＞1000ug/L）。<br/>2.1.5中医辨证分型分布<br/>观察两组病人治疗前后中医辩证分型的分布情况来初步分析羟基喜树碱对于肝癌证型分布的影响。<br/>2.1.6生存期、生存率<br/>    术后生存期是指从治疗日开始至死亡的时间，以寿命表法统计术后6个月、1年的累计生存率。<br/>2.1.7卡氏评分<br/>术前及术后1个月、6个月、1年按Karnofsky体力状况计分标准评定(具体见附录3)治疗后较治疗前评分增加10分以上者为提高,减少10分以上者为降低,增加或减少未超过10分者为稳定。<br/>2.1.8体重<br/>术前及术后1个月均测体重2次(连续2天),取平均值。若治疗后较治疗前体重增加≥1.5Kg为显效;治疗后较治疗前体重增加≥1Kg为有效;若治疗后较治疗前体重无增加或增加不足1Kg为无效。 <br/>3.统计分析方法组间计量资料对比服从正态分布用两独立样本t检验，非正态分布用轶和检验，治疗前后及两组间均数分析采用t检验，率的比较采用X2检验，统计软件采用SPSS12.0。<br/>第三节    结果<br/>1.AFP的变化情况<br/>如表2所示，两组术后AFP值均较术前降低，中药组术后AFP水平变化与西药组一致。据此可以推测羟基喜树碱对于肝癌细胞的抑制及杀伤效果可与临床常规用的化疗药物相比。<br/>表2  两组治疗前后AFP值的变化<br/>组别 AFP中高等浓度（n）<br/> 术前 术后<br/>A组 154           43<br/>B组 135           45<br/>注：A组和B组组内术前与术后AFP中高等浓度例数相比均有统计学意义（P<0.05），A组与B组术后比较无统计学意义（P>0.05）<br/>2.瘤体大小变化情况<br/>如表3所示，A组治疗有效率与B组治疗有效率相近，但是瘤体稳定率A组较B组有所升高。提示羟基喜树碱可以有效地抑制癌肿的进一步发展。<br/>表3  两组治疗前后瘤体大小变化情况<br/>组别 瘤体直径（cm）  瘤体大小变化（n）<br/> 术前 术后  CR PR SD PD<br/>A组 9.2±3.46 5.12±3.13      0     46     137   22<br/>B组 9.0±3.32 4.93±3.21      0     42     98   37<br/>注：A组和B组术后瘤体直径比较无统计学意义（P>0.05），有效率比较无统计学意义（P>0.05），稳定率比较有统计学意义（P<0.01）<br/>3.生存率<br/>    如表4所示，A组与B组介入后的生存率比较无统计学意义，但是可以提示中药介入治疗能够达到多种化疗药物介入治疗的相同的临床效果。<br/>表4  两组介入后生存率的比较<br/>组别 生存率（％）<br/> 6（月）＊ 1（年）＊＊<br/>A组 85.67％           39.28％<br/>B组 84.23％           37.96％<br/>注：A组与B组术后生存率比较无统计学意义(P＊>0.05，P＊＊>0.05)<br/> <br/>4.卡氏评分变化情况<br/>本研究采用卡氏评分法（世界卫生组织公认）和体重来简单评价肝癌患者介入治疗前后生存质量的变化情况。如表5所示，两组介入后卡氏评分与术前相比均有统计学意义，两组间比较术后1个月、6个月均有统计学意义，术后一年比较无统计学意义，两组术前术后及两组间术后体重比较均无统计学意义。可以初步从部分方面说明羟基喜树碱作用于临床具有高效、低毒的特性，不仅能够对癌灶起到局部抗癌作用，而且能对患者起到整体的保护作用，可谓是祛邪而不伤正。单纯中药介入比多种化疗药物介入治疗具有更好的提高肝癌患者生存质量的作用。<br/>表5  两组介入前后卡氏评分和体重变化情况<br/>组别 卡氏评分 体重<br/> 术前 术后＊ 术前 术后▲<br/>  1月＊＊ 6月＊＊＊ 1年＊＊＊＊  <br/>A组 68±17 99±16 93±12 82±13 59±10 58±12▲▲<br/>B组 72±10 86±14 83±13 80±17 60±11 57±10▲▲▲<br/>注：两组术后1个月、6个月、1年的卡氏评分与术前相比均有统计学意义(P＊<0.05)，两组间比较术后1个月、6个月均有统计学意义(P＊＊，P＊＊＊<0.05)，术后一年比较无统计学意义；A组术前术后体重变化无统计学意义(P▲▲>0.05)，B组术前术后体重变化无统计学意义(P▲▲▲>0.05)，两组间术后比较体重无统计学意义(P▲>0.05)。<br/>5.消化道反应、发热、肝区疼痛及白细胞变化情况<br/>如表6所示，A组消化道反应发生率较B组明显减少，说明羟基喜树碱具有较低的消化道毒性。两组术后发热与肝区疼痛发生率相似，考虑主要与栓塞剂的选择和栓塞程度有关。两组术后白细胞的变化有统计学意义，可以初步说明羟基喜树碱具有较低的骨髓抑制毒性，临床应用安全性较好。<br/>表6  两组术后消化道反应、发热、肝区疼痛及白细胞变化<br/>组别 消化道反应＊ 发热■ 肝区疼痛◆ 白细胞（×109/L）<br/>   Ⅰ Ⅱ Ⅲ 术前 术后▲<br/>A组 112 117 34 68 54 6.58±1.74 6.03±1.89<br/>B组 130 107 28 75 37 6.61±1.75 3.42±1.75<br/>注：两组术后消化道反应发生率比较有统计学意义(P＊<0.05)，两组术后发热与肝区疼痛比较无统计学意义(P■>0.05，P◆>0.05)，两组术后白细胞比较有统计学意义(P▲<0.05)。<br/>6.肝功能变化情况<br/>如表7所示，两组介入术后肝功能指标中AST和ALT均较术前明显升高，且B组升高较A组明显。可以说明羟基喜树碱对正常肝细胞的损伤较常规化疗药物轻，安全性好。 <br/>表7  两组术后肝功能的变化<br/>项目 术前                术后<br/> A组 B组  A组       B组<br/>AST(U/L)＊ 86.48±81.32 81.24±76.37  108.76±90.47 133.05±116.15<br/>ALT(U/L)＊＊ 89.45±95.32 84.37±87.74  102.48±96.15 129.45±99.03<br/>  GGT(U/L) 114.02±101.24 113.37±101.17  117.15±97.48 118.5±102.7<br/>TBIL(umol/L) 20.96±15.32 22.17±12.74  22.05±13.62 24.96±12.32<br/>ALB(g/L) 33.71±8.57 33.04±7.82  32.55±8.06 32.02±7.29<br/>注：两组术后AST、ALT比较均有统计学意义(P＊<0.05，P＊＊<0.05)，余肝功能指标均无统计学意义。<br/>7.辨证分型分布<br/>如表8所示，介入术后两组辨证分型分布，A组术后气滞血瘀证病例较术前明显减少，B组术后湿热蕴结证病例较术前明显增加，其余证型分布术前与术后相比无统计学意义。此变化可能与羟基喜树碱抗癌散结、清热解毒、活血消肿的功效有关，但是具体机制尚需进一步深入研究。<br/>表8  两组术后辨证分型分布<br/>   项目              A组＊                B组＊＊<br/> 术前 术后  术前 术后<br/>气滞血瘀证 83（40.5％） 54（26.3％）  65（36.7％） 51（28.8％）<br/>肝郁脾虚证 49（23.9％） 59（28.8％）  42（23.7％） 33（18.6％）<br/>肝肾阴虚证 49（23.9％） 59（28.8％）  33（18.6％） 61（18.1％）<br/>湿热蕴结证 24（11.7％） 33（16.1％）  37（20.9％） 32（34.5％）<br/>注：A组术前术后气滞血瘀证比较有统计学意义(P＊<0.05)，B组术前术后湿热蕴结证比较有统计学意义（P＊＊<0.05）。<br/>第四节  讨论<br/>原发性肝癌是一种严重威胁人民健康的疾病，就全世界而言，每年因肝癌死亡的人数约25万，在我国，据1995年卫生部统计，中国肝癌的死亡率为40.40/10万，每年因肝癌死亡的人数约11万，占全世界肝癌死亡人数的45%。因此，研究具有中国特色的适合我国原发性肝癌患者的有效治疗方法具有重要的意义。<br/>肝癌的治疗至今仍以手术为首选，不过能手术切除的仍只是少数，大多数患者确诊时已属中晚期，失去了手术治疗的机会。在全身给药治疗方面，单药化疗，疗效甚差，1年生存率仅为5.4%，联合化疗，可明显提高疗效，但效果也并不理想，有效率不超过20%，亦不能延长生存期。其原因是由于肝癌细胞生物学特性复杂，肝癌患者组织中多药耐药基因产物P糖蛋白的过度表达，因此化疗与生物因子并未显示有明显的疗效。故目前多主张抗癌药物区域性灌注，如手术中肝动脉插管化疗药物灌注、经皮肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)等。TACE近年发展迅速，疗效肯定，被认为是不宜手 <br/>术治疗病人的最好方法。但其所用的化疗药物在缩小瘤体的同时，常导致肝功能损害加重、肾功能损害、免疫及骨髓功能抑制等不良反应，从而影响患者生存质量。因此有必要探索有效、低毒、提高原发性肝癌患者生存质量的综合治疗方法。<br/>原发性肝癌具有由肝动脉和门静脉双重供血的特点，以肝动脉供血为主，故经肝动脉化疗栓塞（TACE）能起到阻断肿瘤主要血供，使肿瘤缩小、坏死的作用。但肝癌的包膜、包膜外浸润的癌组织、卫星灶和肝内小转移灶等与门静脉供血有关，因此单纯TACE不能使肿瘤完全坏死，容易复发，联合门静脉化疗栓塞（PVCE）能有效提高原发性肝癌的完全坏死率，抑制肝癌复发和转移。对于肝功能尚可的不可切除性大肝癌，TACE是公认的首选治疗方法。经股动脉seldinger穿刺入路，超选择插管至肿瘤供血的肝动脉，局部灌注化疗药物并注入栓塞剂栓塞。常用的化疗药物有顺铂、卡铂、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶等，常用的栓塞剂有碘油、明胶海绵、中药微粒等，以碘油最为常用。有学者对100例大肝癌行TACE治疗，有效率最高可达到84.0％。肝切除术后联合TAE疗效较肯定，能有效降低术后复发率。在肝动脉栓塞化疗基础上出现了肝段及亚肝段动脉栓塞，能有效地提高术后生存率和减少肝癌术后复发和转移。另有学者对照经节段性肝动脉栓塞化疗和常规经导管肝动脉栓塞化疗的肝癌术后病理，结果提示节段性肝动脉栓塞化疗对肿瘤组织的杀伤能力明显强于常规经导管肝动脉栓塞化疗，对非癌肝组织的损害也明显轻于后者，5年生存率显著高于后者达46.2％。但是对于伴有门静脉主干癌栓、肝动静脉瘘、严重肝硬化、阻塞性黄疸的原发性肝癌，TACE治疗会引起严重的并发症。陈晓明等报道原无肝硬化的肝癌患者经化疗栓塞后有71.2％出现肝硬化，原有肝硬化者有69.2％加重。国外有学者经前瞻性随机对照研究后认为化疗栓塞是以牺牲肝功能来换取肿瘤的缩小。根据贾雨辰等学者的观点，提高原发性肝癌介入治疗疗效的途径，一是从方法、技术操作上改进，二是选择新的抗癌、低毒、保肝的介入制剂。<br/>肿瘤的介入治疗是融合了介入学、放射学和肿瘤学为一体的一门学科，它通过在影像设备引导下，利用穿刺、插管和灌注等技术对肿瘤进行治疗。和内科外科的传统治疗相比，它具有疗效确切和微创的特点。具体方法为向动脉内插管至肿瘤部位注入抗癌药物，到达肿瘤组织内的药物浓度比静脉给药和口服给药高10－30倍。动脉内插管注射栓塞剂，可将肿瘤供血动脉栓塞，阻断肿瘤血供，使肿瘤细胞坏死并脱落。同时栓塞剂除了栓塞作用外可作为载体携带抗癌药，到达瘤体后缓慢释放，增加与肿瘤接触作用的时间，进一步提高疗效。<br/>中医药特别是中西医结合治疗原发性肝癌是我国的一大特色，有着广泛的适应症，对合并严重肝硬化或高龄衰弱的病人尤为适合，临床治疗中已积累了丰富的经验，疗效有了显著的提高。<br/>祖国医学文献中虽无肝癌病名的记载，依其临床表现，可归属于“胁痛、肝积、积聚、癥瘕、黄疸、臌胀”等病范畴。《难经.五十六难》记载：“肝之积，名曰肥气， <br/>在右肋下，如覆杯，有头足，久不愈，令人咳逆、疟”；《素问.腹中论》谓：“有病心腹满，旦食不能暮食，此为何病?对曰：名臌胀”，“病有少腹盛，上下左右皆有根，病名曰伏梁，裹大脓血，居胃肠之外”。《内经.调经论》说：“有所劳倦，形气衰少，谷气不盛，上焦不行，下脘不通，胃气热，热气熏胸中，故内热”，可以用来作为肝癌辨证、病因、病机的大纲。在病因病机方面，孙思邈认为是“众病积聚，皆起于虚，虚生百病”，并提出用化积鳖甲煎丸治疗；《诸病源候论》认为是“由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也”，“癥瘕之生，由寒温失节，致脏腑之气虚弱，而食饮不消，聚结在内，渐生长块段，盘牢不移动者，是瘕也”，如不积极治疗，“积引岁月，人即柴瘦，腹转大，遂致死”。肝癌的常见症状和“脾胃”有关，李东垣说：“脾病，当脐有动气，按之牢若痛，动气筑筑然，坚牢如有积而硬，若似痛也，甚则亦大痛，有是则脾虚病也”。明确指出肝痛、腹块是脾虚的症候；关于肝癌发热，《华氏中脏经》说：“脾病似疟”，“脾病上下不宁，……寒热往来”。肝癌的形成与瘀血也有密切关系，《血证论》谓：“瘀血在经络脏腑之间，结为癥瘕”，《医林改错》说：“肚腹结块，必有形之血”。对于肝癌正虚和邪实的关系及治疗原则，《医宗必读》说：“正气与邪气势不两立，若低昂然，一胜则一负。邪气日昌，正气日削，不攻去之，丧王从及。然攻之太急，正气转伤，初中末三法不可不讲也。初者，病邪初起，邪气较浅，则任受攻，中者，受病较久邪气较深，正气较弱，任受攻且补。末者，病邪经久，邪气侵凌，正气削惨，则任受补。” 从上可以看出，历代医家对肝癌已有了充分的认识，详细论述了肝癌的病因、病机、临床表现、预后转归及治疗的原则。<br/>中医认为，肿瘤的形成和发展与正邪两方面关系变化有关，邪指外来的和机体内部发生的致癌因子，大致可以分为气滞、血瘀、热毒、痰湿、寒凝。“正气不足，邪气据之，积之成也。”所以根据中医观点，癌肿有阶段之不同，在初期或早期为正气盛而邪气虚，到中期正邪俱盛，而到晚期则邪盛正虚。由此可见，正气虚是肿瘤形成的内在原因，而邪毒外侵是肿瘤形成的外在因素，肿瘤虽然表现在局部，但是和整体情况的虚弱有必然的关系，以正气的不足为主，是全身虚而局部实的病变。考虑癌症发病过程中痰瘀互结，热毒寒凝，起病缓，病位深，色暗质硬，是为阴证的特点。因此选用辛热解毒化痰祛瘀的中药局部治疗是切合肿瘤中医病机特点的。又由于抗癌中药，药性猛烈，多有毒性，易于伤正，若长期内服，不仅患者消化道反应强烈，而且癌肿局部难以达到有效抗癌浓度。故中药介入局部治疗既可以提高抗癌疗效，又可以避免消化道反应，有较强的临床应用价值。临床上将一些具有抗癌活性和（或）栓塞效应的中草药提取物通过导管灌注到肝动脉内，在提高疗效的同时可以减轻或避免化疗的毒副反应。总结常用的药物有：羟基喜树碱、白芨、鸦胆子油、榄香烯、华蟾素、莪术油、斑蟊素以及自制中药复合制剂等等。<br/>而临床上最常用的是羟基喜树碱，羟基喜树碱是从紫树科植物喜树中提取的生物碱，对多种恶性肿瘤有效，尤其对肝癌有较好的疗效。喜树性味苦寒，有清热解毒、 <br/>散结消肿的功效，喜树碱为广谱抗癌药。1986年Hslang等揭示了该类药物抑制肿瘤细胞生长的作用。实验研究证明羟基喜树碱能抑制拓扑异构酶I将DNA分子断端重新接合的功能，并进一步造成DNA链的断裂损伤，从而控制DNA复制，阻断RNA合成，干扰细胞分裂周期，以及使染色体DNA产生断裂、分解等各种效应，在机体多种调控蛋白协同作用的综合结果下最终导致癌细胞的死亡。它与目前其它常用的抗癌药无交叉耐药性。有研究表明羟基喜树碱含有抗癌活性高的生物碱，能够诱导人肝癌细胞SMMC—7721有效浓度较广，自2um即可引起显著凋亡，当浓度＞50um时出现细胞坏死。另有研究表明羟基喜树碱能抑制人肝癌BEL—7402细胞生长，又能诱导其凋亡，显示较强的细胞毒作用。介入方法可以使羟基喜树碱在癌灶局部具有较高浓度从而更好地起到抑制甚至杀死肝癌细胞的作用。<br/>由于化学药物介入治疗原发性肝癌可引起严重的肝功能损害、消化道症状、肾毒性作用及骨髓抑制，降低免疫功能等副作用。对于一般情况较差的晚期病人，不能进行化学药物灌注治疗，为了提高介入对晚期病人的疗效，提高生活质量及延长生存期，诸多学者从中医药方面着手，进行探讨研究，发现中药介入有很大的优势和较好的疗效。尤其是从早期开始全程配合中医中药辨证口服，更成为治疗中晚期原发性肝癌颇为有效的姑息治疗方法。<br/>临床研究表明，中药介入治疗原发性肝癌具有以下优势：1）中药毒副作用小，疗效优，部分肝功能差，不能进行化学药物介入的患者仍可耐受；2）和化疗药介入同用，可起到增效作用；3）中药具有多途径的抗肿瘤作用，不易产生耐药性，并能提高机体的免疫功能；4）提高患者的生活质量，延长生存期。<br/>本研究即充分体现出中药介入治疗原发性肝癌的部分优势。羟基喜树碱具有高效、低毒的特性，不仅能够对癌灶起到局部抗癌作用，而且能对患者起到整体的保护作用，可谓是祛邪而不伤正。单纯中药介入比多种化疗药物介入治疗具有更好的提高肝癌患者生存质量的作用。<br/> <br/>第三部分  结语与展望<br/>本研究旨在通过羟基喜树碱介入治疗原发性肝癌的十年回顾性分析，来客观评价羟基喜树碱介入治疗原发性肝癌的疗效。研究结果显示：羟基喜树碱组术后AFP水平变化与西药组一致。可以推测羟基喜树碱对于肝癌细胞的抑制及杀伤效果可与临床常规用的化疗药物相比。羟基喜树碱组治疗有效率与西药组治疗有效率相近，但是瘤体稳定率羟基喜树碱组较西药组有所升高。提示羟基喜树碱可以有效地抑制癌肿的进一步发展。羟基喜树碱组与西药组介入后的生存率比较无统计学意义，但是可以提示中药介入治疗能够达到多种化疗药物介入治疗的相同的临床效果。两组介入后卡氏评分与术前相比均有统计学意义，两组间比较术后1个月、6个月均有统计学意义，术后一年比较无统计学意义，可以初步从部分方面说明羟基喜树碱作用于临床具有高效、低毒的特性，不仅能够对癌灶起到局部抗癌作用，而且能对患者起到整体的保护作用，可谓是祛邪而不伤正。单纯中药介入比多种化疗药物介入治疗具有更好的提高肝癌患者生存质量的作用。羟基喜树碱组消化道反应发生率较西药组明显减少，说明羟基喜树碱具有较低的消化道毒性。两组术后白细胞的变化有统计学意义，可以初步说明羟基喜树碱具有较低的骨髓抑制毒性，临床应用安全性较好。羟基喜树碱组消化道反应发生率较西药组明显减少，说明羟基喜树碱具有较低的消化道毒性。两组术后白细胞的变化有统计学意义，可以初步说明羟基喜树碱具有较低的骨髓抑制毒性，临床应用安全性较好。两组介入术后肝功能指标中AST和ALT均较术前明显升高，且西药组升高较羟基喜树碱组明显。可以说明羟基喜树碱对正常肝细胞的损伤较常规化疗药物轻，安全性好。在临床中，羟基喜树碱组未见任何毒副反应的发生。羟基喜树碱能够改善患者生存质量，稳定瘤体。综上所述其治疗肝癌的疗效是确切的，在临床运用中其安全性是可靠的。<br/>总之，本项研究只是羟基喜树碱用于临床治疗中晚期原发性肝癌之初探。羟基喜树碱具有疗效确切，安全性好等特点。在临床实践中可以为中医药治疗肝癌提供更多可供选择的有效药物，随着其在临床上更为广泛的运用及其抗肿瘤机理的进一步研究，其良好的抗肿瘤前景将进一步得以显现，将更好地为广大肝癌患者造福。希望以后能进一步以多中心、大样本的临床研究方式，进一步探索和验证本次的研究结果。尚需对羟基喜树碱远期疗效的评价、抗复发、转移的评价进一步观察。为了进一步提高中医药防治肝癌的水平，应继续努力建立统一的肝癌临床辨证标准和疗效标准，探索可于临床普及应用的适合中医药治疗肝癌临床观察的生存质量的评定量表，以便更科学地评价中医药治疗肝癌的疗效。探讨合理的中西医结合治疗方案，加强临床设计的科学严谨性等都是有待进一步解决的问题。中医中药治疗肝癌方兴未艾，大有可为，大有前途，需要广大医疗科研人员共同努力，以期为肝癌的治疗提供更为有效的治疗方法。<br/> <br/>参考文献:<br/>[1] 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