NCCN 指南治疗胃肠间质瘤的思考

复旦大学附属肿瘤医院 师英强

美国国家综合癌症网络（ NCCN ）自 2004 年公布胃肠间质瘤（ GIST ）治疗流程以来，目前已有近三年历史， 2006 年新版内容也已问世。结合治疗 GIST 的经验，以及国内外专家对此关注点，予以思考。

最初 NCCN 在治疗 GIST 指南就与其他指南不同，在立意新、高起点上完成，编者不但由众多的不同学科专家组成，涉及放射诊断、病理、分子生物学、内科学、外科学等多学科专家，并且有非 NCCN 的专家参与。以靶向治疗药物伊马替尼（ Imatinib 格列卫）为轴线的综合治疗，改变了治疗流程，患者获得惊人的缓解率，明显延长了生存期。 NCCN 指南是个引导治疗的纲本，同时也不断在实践中完善。

我国的专家用伊马替尼治疗 GIST 已经熟悉，但许多方面尚未达成共识，也未达到规范性治疗，循证医学的内容更少，这是国内研究学者所应重视的问题。

NCCN 有关 GIST 指南并未在胃癌的版本中出现，而在软组织肉瘤中专项列出，同时还有腹膜后肿瘤、韧带样瘤均作为特珠内容出现。无论是北美或欧洲研究 GIST 的专家，多来自软组织肉瘤甚至骨肉瘤的学术团体， GIST 归于此类也是从原诊断平滑肌肉瘤理解，肿瘤组织起源决定了分类。国内由于 1996 年成立的中国抗癌协会肉瘤专业委员会多为肢体肉瘤及骨肿瘤的专家对内脏肉瘤并不熟悉，因此对 GIST 知之甚少，但 2005 年在青海召开的全国会议上，已有专家专门介绍此内容，而同年在天津召开的国际学术研讨会上，来自美国 M.D 安德逊肿瘤中心的 Hant Kelly 专门介绍了伊马替尼治疗 GIST 的抗血管生成及凋亡变化，引起与会专家的热烈讨论，说明国内的专家已开始关注此问题， ASCO 会议也将 GIST 作为专题内容进行专时墙报讨论。国内目前研究 GIST 专家多来自胃、肠外科及肿瘤内科，因为众多病例在治疗胃、肠癌时发现，手术后证实为 GIST ，因此在有关胃、肠癌症的专业学术会议上，现已能见到 GIST 的报道，但均属少数，很难成为主流，这种以肿瘤部位划分的情况，在我国还会持续一段时间，无论以起源分类、还是以部位划分均不影响对 NCCN 指南的理解，专门研究 GIST 的专家委员会也将酝酿成立中，这将成为日后制定中国研究治疗 GIST 的重要力量，今年在上海将召开靶向治疗国际研讨会议，及 9 月在北京召开的亚太肿瘤大会，基本上将重点讨论靶向治疗。

NCCN 有关 GIST 的治疗进行详细而全面的指导，尤其是 5 个诊疗流程图，分别为首次诊断、初始治疗、后续治疗、术后治疗、进展期肿瘤治疗等几个方面，伊马替尼作为一线治疗已在 2004 年制定，在 5 个流程图中有 4 个图均出现了此内容，而 2006 年新版中在首次诊断流程图中后即可以考虑应用伊马替尼，这样 5 个流程图中均出现辅助治疗及新辅助治疗的内容。

在新版的 NCCN 指南中，在诊断之初的局部病变就要评估外科手术对局部及整体影响，如果外科手术影响功能即应用伊马替尼，并观察是否会将危险降低，如有效则进一步争取保守治疗或进入临床试验，如未降期则直接手术，但术中要避免肿瘤破溃，并完整切除肿瘤包膜，术后继续延用辅助治疗。因此新辅助治疗的病例将会增多，直接手术将有所下降，这也是改变治疗策略，值得思考的问题之一，但理论上讲如果肿瘤容易切除不涉及到切除肛门等破坏性手术，外科医生更倾向直接手术切除。

2006 年新版中，肿瘤完整切除的术后治疗仅列出观察，而在以前二版中均提出对高危肿瘤（ 2B ）考虑伊马替尼辅助治疗，但无时间长短概念，国外临床试验也正在研究剂量安全性及用药时间。国内已有近 70 例术后辅助治疗的临床试验，最终结果尚未出现。表明新版指南更趋于谨慎、严谨、科学化，但未排除术后继续辅助用药。其用药标准仍可考虑 Gustafson 等提出的肿瘤大小，血管有无浸润，有无肿瘤坏死等内容决定。（ Eur J Cancer 2003,39(11): 1568- 76 ）。根据目前情况，我们认为术后如高危复发病例，仍考虑一年左右辅助治疗为宜，可以控制某些潜在的复发因素。

NCCN 指南中已明确 GIST 治疗仍是综合治疗，放、化疗现已不推荐，单纯外科手术也仅是局部治疗的重要内容，但靶向治疗与外科手术之间的配合仍待进一步研究。目前最大的问题是相当一部分病例在服药 3 年以上，均出现不同程度耐药，是继续服药，还是加量或改用多靶点药物 Su11248 ，或继续寻求外科手术。目前指南并未明确，也是临床不断出现的新问题，临床观察到服药 3 年以上者，常出现 2 种情况，一类病人全身情况较好，病人带瘤生存或无瘤生存，此类病人当属继续观察之范畴，而另一类病人则全身情况恶化，伴有腹胀、贫血及水肿，此类病人体质纤弱，面色苍白，血色素常在 7g 以下。此时成为治疗难点，采用何种疗法均不能奏效，根据外科医生的经验，间质瘤复发多为肿瘤自身生长或术中破溃增殖所致，压迫胃肠道，术中可见胃肠道浆膜或系膜中呈现 “ 葡萄状 ” 生长，直径大小不一，小如米粒，大至胎头，数十或数百枚，孤立或融合生长，如行姑息性切除，其基底较为完整，未见明显滋养血管向深层浸润，此类病人如全身情况较差，经过营养纠正后，达到术前评分标准，可能仍可考虑手术，如能姑息性切除，减除肿瘤负荷后是否再进一步服药治疗，可能会延长生存率，因此内外科综合治疗仍是关键，这方面尚未有明确及很好经验。另一种意见不主张操之过急的手术，德克萨斯大学、 M.D 安德逊肿瘤中心的 Isaiah Fidler 医生认为 “ 靶向治疗需要一个靶点，异质性疾病不能采用同源性治疗方法，慢性疾病需慢性治疗 ” ，因此治疗采用类似 “ 高血压 ”“ 糖尿病 ” 的慢性疾病的慢性治疗，能正常生存，也不失为治疗手段，是否对于某些进展，复发，转移的病例采用此策略，仍有待研究。治疗 GIST 疗效已确定为 PR 及 CR ， 3 年前很少有 CR 的病例，但目前国内外确实观察到 2%~10% 的 CR 病例，如何确定 CR 的标准，目前还未统一，但从以下几方面予以考虑：

1. 基础研究：通过靶向治疗，出现某些循环的内皮细胞、单核细胞、 VEGF 、细胞凋亡等改变，因为药物作用于肿瘤血管，导致血管内内皮细胞破坏释放。

2. 病理学检查，未见到肿瘤活性细胞， CD117 、 CD34 等免疫指标转为阴性。

3. 影像学检查，肿瘤大小、形态改变，甚至消失，影像学 CT 常在一月后发生改变，但有报道在服药 24 小时后既可以通过 FDG-PET 探测到肿瘤细胞对伊马替尼有反应，并在数天内出现病灶缩小的图像，因此 CT/ PET 备受推荐，但价格昂贵也是需考虑问题。

内镜超声同样推荐用于评估疗效，如直肠 4×3cm 肿块可退至肛指阴性，但腔内超声仍可显示粘膜下肌层厚度的改变，所以 CR 的评判仍需进一步研究。影像学的检查往往 CT 及 MRI 呈现肝脏多瘤灶改变，但服药后全身情况好转， CT 病变肝脏囊性灶却增多，以往认为疾病进展，但恰恰是肝脏囊性变增多，预示着全身情况好转，使以往未能显示出的变化更加清晰。

应认识靶向治疗的影像学改变并非类似化疗药物病灶减少或消退，而是出现囊性变的特殊现象，现已证明酪氨酸酶抑制剂能够抑制血管生长，使脉管系统发生急性变化，减少肿瘤细胞对造影剂摄取，因此这种变化与化疗缓解有所不同，注意靶向治疗后与普通化疗后的影像变化应提到高度重视，也是今后影像学专家所面临的新课题。

与中国具体实践结合

NCCN 作为指导指南，但中国人的特殊性，如出血、皮疹、水肿等发生频率，经济状况，连续用药等问题，我们遇一患者服用药物已 4 年，吃 1 周，停 3 周，现仍存活，当属个案，但他自身掌握了控制方法，节省且经济。外科手术与靶向药物的结合，具体实例中仍是难以决定。

诺华公司与慈善机构提供了很好的援助计划，但在长期大量提供，也是将成为一个责任，但由于这些提供，可以了解靶向治疗的确切疗效及时间，随着患者生存期的延长，正在显示这些变化。

目前国际上认为解除伊马替尼治疗病情会更为迅速，临床医生及研究者继续伊马替尼治疗这意味着继续服药仍然有益，防止撤除伊马替尼治疗出现的代谢 “ 爆发 ” 现象。