『肿瘤专业』-晚期胃癌化疗的现状和进展[肿瘤咨询在线论坛]

以文本方式查看主题

-  肿瘤咨询在线论坛  (http://www.chinaonco.net/dvbbs/index.asp)
--  『肿瘤专业』  (http://www.chinaonco.net/dvbbs/list.asp?boardid=11)
----  晚期胃癌化疗的现状和进展  (http://www.chinaonco.net/dvbbs/dispbbs.asp?boardid=11&id=8367)

-- 作者：web
-- 发布时间：2006-9-19 9:23:35
-- 晚期胃癌化疗的现状和进展

以下内容含脚本,或可能导致页面不正常的代码
晚期胃癌化疗的现状和进展   南京八一医院全军肿瘤中心内科秦叔逵龚新雷   一、概述   胃癌 (Gastric carcinoma) 是最常见的严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，发病率 10~150/10 万，全球每年新确诊病例约 93.4 万人，位居所有恶性肿瘤的第 2 位；死亡 70 万人，而死亡率位列所有肿瘤的第 4 位 ( 占 10.4 ％ ) 。胃癌具有明显的地域性，尤其是东亚三国（日本、韩国和中国）为高发区，约占全球总数的 2/3 ；其次为南美地区（哥斯达黎加、秘鲁、巴西、智利）以及一些中亚国家，在欧洲每年大约新发 14.3 万人，而北美地区的胃癌相对比较少见，但在美国仍然居于肿瘤死因的第 8 位。 2006 年第 42 届 ASCO 大会上， ASCO 主席 Dr. Horning 指出：从 1971 ～ 2001 年，美国的癌症生存者从 300 万人增加到 1000 万人；但是 2005 年癌症死亡人数出现下降的情况；这种趋势是从 1931 年开始对癌症数据进行统计以来首次出现的。据统计， 2005 年全美新发胃癌 21860 例，有 11550 例死亡；而据美国癌症学会（ ACS ）估计 , 2006 年美国新发胃癌 22280 例，死亡 11430 例，略呈下降趋势。可是在我国，胃癌仍高居各种恶性肿瘤之首，每年新确诊患者达 30 万多，约占全球的 1/3 ；大约死亡 26 万 / 年，占所有恶性肿瘤死亡的 23.24% ，死亡率接近 25/10 万，男女比约为 3∶1 ；同时，多年来仍然呈上升趋势，其中男性死亡率 20 世纪 90 年代比 70 年代增长了 10.98% ，女性增长 6.32% 。江苏省、山东省、浙江省、上海市、辽宁省及福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，其原因不明，可能与沿海的地理环境和海产食物受致癌物污染有关。胃癌有家庭性聚集的倾向。以往的研究提示，环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，但遗传和免疫在胃癌形成中起着一定作用。目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（ HP ）感染在肠型胃癌发生的早期事件中起很重要的作用，而遗传物质或基因异常变化在弥漫型胃癌的发生中起关键性作用。归纳起来，我国的胃癌具有以下特点，首先是三大发病因素：（ 1 ） HP 感染；（ 2 ）吸烟；（ 3 ）高盐摄入。其次，是三高：（ 1) 发病率高， 30 ～ 70/10 万 , 其中男 ∶ 女约 3∶1, 年龄高峰为 50~60 岁；（ 2 ）转移率高， >50% ；（ 3 ）死亡率高， >30/10 万。还有三低，即（ 1 ）早诊断率低， <10% ；（ 2 ）根治切除率低， <50% ；（ 3 ） 5 年生存率低， ≤50% 。 近年来，多项研究表明：我国胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势。过去以 40 ～ 60 岁年龄组居多，现在则以 35 ～ 55 岁年龄组为多； 19 ～ 35 岁的青年发病率也明显增加，占到胃癌总数的 6 ％～ 11 ％。手术是胃癌的首选治疗手段，但除日本外，大多数国家由于没有实施筛查，早期诊断率较低，超过 50% 的病例早期症状不明显或不典型，一经诊断，常常已表现为局部晚期或发生侵犯腹膜、包围大血管或远处转移而无法手术；而肿瘤局限者也有接近 50% 无法根治性切除，因此根治手术率仍然较低。近年来，虽然早期胃癌发现率有所提高，积极改进和规范手术方法以及应用综合治疗，但大多数报道胃癌的 5 年生存率仍徘徊于 20% ～ 30% 。除了早期胃癌外，大部分的胃癌易在手术后复发，尤其是有淋巴结转移者，局部复发率高达 80% 以上；即使是早期患者在行根治切除术后仍有 50% 会复发、转移。在英国，胃癌术后 5 年生存率也不足 20 ％。即使在美国，胃癌的 5 年生存率仅 22% 左右，其中晚期胃癌患者的 5 年生存率 <5% ，平均生存期 6 ～ 9 个月；而同样高发的乳腺癌和结肠癌的 5 年生存率则分别为 86% 和 62% 。肿瘤局限于胃粘膜的 Ⅰa 期病人的 10 年生存率为 65% ，而 Ⅰb 期～ Ⅳ 期仅为 3% ～ 42% ，区域淋巴结转移的病人总生存率低于 30% 。欧美学者多项研究表明：对于进展期胃癌，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清扫术也不能改善患者的生存率，多数患者最终死于复发转移。因此，胃癌依然是临床肿瘤学界面临的巨大挑战。 2006 年第 42 届美国临床肿瘤学会（ ASCO ）年会上， Dr. Horning 主席致词指出： ASCO 在 “ 癌症生存相关问题 ” 方面做出了大量的努力，强调提高社会对癌症生存者需求的关注，要将癌症生存确立为癌症治疗的一个特定阶段，并努力为生存者提供合适的医疗护理措施。因此，对于晚期胃癌患者，采取合适的治疗手段，积极改善生存状况十分必要，也是急需解决的临床难题。   二、 化疗的必要性   晚期胃癌的治疗仍然非常棘手，难以治愈 , 预后很差， 5 年生存率 <10 ％，中位生存期（ MST ）仅 6 ～ 9 个月。化疗曾经面临缓解率低而毒性高的窘境，不少复发或转移者有时临床状况不佳，无法承受强烈化疗，因此积极研发高效低毒的化疗新药和新方案极为重要。现今认为胃癌也是消化道肿瘤中对化疗比较敏感的一种。晚期胃癌虽然是不可治愈的，但是与最佳支持治疗（ BSC ）相比，化疗确实可以缓解患者临床症状 , 延长生存期，从而起到姑息性治疗的作用，因此业已成为晚期胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分。有四项临床研究对晚期胃癌患者应用 BSC 与联合化疗的疗效进行比较，结果均显示联合化疗有较好的生存质量和更长的生存期；其不足之处就是样本量均相对较小。体力状况好的进展期胃癌患者能够从化疗中获得超过 6 个月的额外生存优势；同时，化疗并不会降低生活质量 (QOL) 。 文献来源 : 综合 1993 年以来 , 日 , 欧 , 美 5 篇报告 随机分组 : PS: 0~ 2, 联合化疗组 : FAMTX, FEMTX 和 ELF 方案 对照组 : BSC(Best support care) 研究结果 : 病例数 : 化疗组 109 例 vs 对照组 88 例 MST: 化疗 ∶ 对照 =10 ∶ 3.1 月 ( P <0.006) 1 年生存率 :35-40%:10%, 2 年生存率 :6 ～ 10%:0; QOL: 化疗组改善。 引自 Sasaki T (2000) 和 Wils J(1996)   虽然胃癌的化疗尚缺乏 “ 金标准 ” 规范方案可循，但是近年来已有了长足的进步，不断涌现新的药物和组合出新的联合方案（主要是三药联合），联合化疗的客观缓解率多已超过 40% 。   三、单药化疗   单药治疗胃癌有效率 ≥15% 的传统药物包括 5- 氟尿嘧啶（ 5-Fu ）、顺铂（ PDD ）、甲氨喋呤（ MTX ）、丝裂霉素（ MMC ）、阿霉素（ ADM ） / 表阿霉素（ EPI ）、足叶乙甙 (VP-16) 以及卡氮芥 (BCNU) 等。 <img height="289" src="file:///F:/CSCO2006/AutoPlay/Docs/images/clip_image038.jpg" width="435" alt=""/>  近年的研究提示，不少新药及其衍生物对胃癌具有很好的抗癌活性，包括紫杉醇（ Paclitaxel ， PTX ）和多西紫杉醇（ Docetaxel ， DTX ）、伊立替康（ CPT-11 ）、奥沙利铂（ L-OHP ）、复方喃氟啶（ UFT ）、卡培他滨 (Capecitabine ， Xeloda) 和 S-1 等。一般而言，单药应用肿瘤近期缓解率（ RR ）在 17% ～ 30% 左右，可使患者的生存期有所延长。   四、联合化疗   目前，临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗。联合化疗多数以 5-Fu 和 / 或 PDD 为基础， 5-Fu 与 PDD 在抗癌作用上构成互补性抑制，而 5-Fu 加上亚叶酸钙（ CF 或 LV ）可以增效也已经获得学术界共识和公认。第一代化疗方案的代表为 FAM 方案（ 5-Fu ， ADM ， MMC ）。 FAM 方案在 20 世纪 80 年代问世，曾经广泛应用，一度被美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）推荐为晚期胃癌的标准治疗方案。可是，由北美癌症治疗小组（ NCCTG ）实施的研究，对 FAM 方案、 5-Fu 单药和 5-Fu 加 ADM 进行比较，结果三组患者的生存状况没有明显差异，但联合化疗方案（ FAM 和 5-Fu 加 ADM ）比 5-Fu 单药有较高的有效率，因此在姑息治疗中更多地采用联合化疗。经过多年应用和研究， FAM 方案的有效率仅 29% ～ 42% ，中位生存期（ MST ） 5.5 ～ 9 个月，而且其中的 MMC 存在延迟性和累积性骨髓抑制，显著而长久；后来，各种改良的 FAM 方案治疗的患者生存期与原始 FAM 方案也基本一致，故该类方案目前已被完全淘汰。   <img height="313" src="file:///F:/CSCO2006/AutoPlay/Docs/images/clip_image039.jpg" width="408" alt=""/>  20 世纪 80 年代末以来，第二代化疗方案陆续出现，主要基于 5-Fu 、 MTX 、 PDD 和 ADM 类，包括 EAP 、 ELF 、 ECF 、 FP （ 5-Fu 持续静滴）和 FAMTX 方案，使得胃癌的化疗效果有所提高，在 Ⅱ 期临床研究中都不同程度地取得了较好的疗效，有效率一般在 30% ～ 60% ，缓解期有所延长。但是，在随机对照的 Ⅲ 期临床试验中， Ⅱ 期研究的结果很难重复，仅 ECF 方案被证实具有可比的有效性。在 ECF 与 FAMTX 对照的 III 期试验中， ECF 方案因在缓解率、肿瘤进展时间以及总生存上有显著优势，缓解率为 45 ％ vs 21 ％（ P ＝ 0.0002 ），同样 ECF 取得了较好的 MST 和 OR ，从而当时取代了 FAMTX 方案成为晚期胃癌的常规方案。而 ELF 、 FP （ 5-Fu 连续静滴）和 FAMTX 方案的有效率仅 10% ～ 25% ，对晚期胃癌很少取得完全缓解，即使能够达到也是短暂的；在多数研究中，晚期胃癌患者生存期延长有限，总生存期一般均 <10 个月，而随后的二线治疗也很少奏效，说明胃癌细胞可以对抗癌药物迅速产生耐药性。同时， EAP 和 FAMTX 方案伴随有严重的毒性反应，患者往往不能耐受，化疗相关死亡率较高。 Vanhoefer 曾经报告 EORTC 的随机 III 期临床试验， 399 例初治的局部晚期或 转移性胃癌， PS ￡ 2 ，随机接受 FAMTX 、 FUP 和 ELF 化疗。结果：缓解率 FAMTX 12% ， FUP 20% ， ELF 9% ； 3 个方案的 MST 均为 7 个月。结论：这三种方案治疗晚期胃癌产生了适度的疗效，但是均无法确立标准治疗的地位 ; 在晚期胃癌治疗中需要新的策略以取得更佳的疗效结果。因此，第二代方案并不理想，迫切需要寻求无交叉耐药性的新药去组成疗效高而且安全性好的新型化疗方案。近年来，正在积极发展第三代的联合化疗，主要是引入具有突出疗效的新药，包括含有紫杉类药物（紫杉醇和多西紫杉醇）， CPT-11 以及 L-OHP 的方案，初步看来疗效明显提高 , 可使晚期胃癌患者的症状明显缓解，生存期延长，而毒副反应可以耐受。   五、晚期胃癌经典化疗方案及评价   （一） FAMTX 方案 5-Fu 1500mg/(m 2 ·d) IV d 1 ； ADM 30mg/(m 2 ·d) IV d 14 ； MTX 1500mg/(m 2 ·d) IV d 1 (CF 解救 15mg/m2 PO q6 h ，共 48 h) ； q28d 。评价： FAMTX 方案曾经被认为是少数几个超过 FAM 的标准方案之一。 Klein 等在 100 名转移性胃癌的治疗中曾获得 CR 12% 和总 RR 59% 的好结果，有效者的 MST 为 15 个月；有关的毒性反应有骨髓抑制、粘膜炎和肾功能不全等。该方案执行时，在 MTX 给药 24 小时后必须进行 CF 解救，这时血浆 MTX 水平应该 <2.5×10 -6 mol/L ；若高于此水平则 CF 用量可增至 30mg/m 2 ，必要时可延长给药到 96 小时。由于 FAMTX 方案中含有 MTX ，后者可以提高肿瘤细胞内 5-Fu 的活性产物 FdUMP 浓度，增强其对胸苷酸合成酶（ TS ）的抑制，阻止 DNA 合成。该方案曾经一度被某些学者认为是治疗胃癌的 “ 金标准 ” 方案。但是，近年来的重复试验却表明该方案并不理想。如欧洲肿瘤治疗研究协作组（ EORTC ）的多中心研究报告了应用该方案 399 例，缓解率仅 25% ； Shipper 汇总报告了 637 例，有效率为 26% ；金懋林教授统计国内 7 篇报告，有效率亦波动在 5% ～ 47% 。还有报告，如将 MTX 由 1500mg/m 2 减少为 400 mg/m 2 ，有效率亦随之下降。因此，现在 FAMTX 方案国内、外都已经淘汰不用。（二） EAP 方案 ADM 20mg/( m 2 ·d) IV d 1 ， d7 ； PDD 40mg/( m 2 ·d) IV d 2 ， d8 ； VP-16 120mg/( m 2 ·d) IV d 4 ～ d6 ； q28d 。评价：研发 EAP 方案的初衷是试图找到比含 5-Fu 方案更有效的联合化疗来治疗转移性胃癌。最初， Preusser 等曾报告该方案总有效率为 64% ，包括 21% 的 CR 率。当时，不少学者认为经 EAP 方案治疗后，相当比例的病人可以降低分期等级而使外科能成功地切除。然而， Kelsen 等进行了随机对照研究，结果发现 EAP 方案的有效性并不高（ RR20%, MS 6.1 个月），还不如 FAMTX 方案（ RR33%, MS 7.3 个月）。近年仍然有报告， EAP 方案的有效率徘徊在 31% ～ 39% 之间。特别需要强调的是 EAP 方案毒性相当大，不太可能连续给药 6 个周期以上。主要毒性反应是白细胞和血小板下降， 64% 的病例出现 3/4 度骨髓抑制， 12% 会发生严重感染。因此该方案不适合 65 岁以上的老人和有心脏病、肾功能不全等情况的病人使用。所有治疗中的病人都应密切观察血象。在使用 EAP 方案时，常需给予造血刺激因子（ G-CSF 或 GM-CSF ）支持，保护造血功能。 1996 年， Wils 曾经汇总 8 篇文献，共用 EAP 方案化疗 431 例，总有效率为 43% (18% ～ 72%) ，但是 8 篇文献里仅 2 篇报告有效率 >50% ，且其中 CR 率仅 9% ，而不良反应突出，化疗毒性相关死亡率达 3% 。国外还有报告，化疗相关性死亡率最高达 10% ～ 14% 。国内学者李玉升等报告应用 EAP 方案治疗晚期胃癌 44 例，有效率 54% ，但是尽管在化疗停止 48 小时后给予 G-CSF 支持， Ⅲ 、 Ⅳ 度骨髓抑制仍然达到 34% ，认为该方案毒性显著。由于疗效一般 , 而毒性大，欧美国家肿瘤医师业已放弃此方案，但是迄今我国还有极少数医师在使用，应予彻底淘汰。（三） ELF 方案 VP-16 120mg/(m 2 ·d) IV d 1 ～ d3 ； LV 300mg/( m 2 ·d) IV d 1 ～ d3 ； 5-Fu 500mg/( m 2 ·d) IV d 1 ～ d3 ； q21 ～ 28d 。评价： ELF 方案是 Preusser 和 Wilke 在 20 世纪 80 年代末针对年龄在 65 岁以上的老年患者或不适合阿霉素类药物治疗的转移性胃癌患者设计的。据 Preusser 等报道，应用 ELF 方案治疗 51 名晚期胃癌病例，总有效率为 52% ，其中 CR 率 12% ，中位缓解期 9.5 （ 3 ～ 16 ）个月，中位生存期 11 （ 0.5 ～ 26 ）个月。其他报告，有效率亦在 31.7% ～ 52% ， Ⅲ ～ Ⅳ 血液学毒性发生率 <10% 。因此，一般认为 ELF 方案比较温和，疗效尚好，不良反应轻，迄今仍被广泛应用；且给以高剂量 CF 时可以增加疗效。近年来，国内学者常以 ELF 方案为基础添加一种其他化疗药组成新的改良方案，如加入 PDD 成为 PELF 方案 , 加羟基喜树碱（ HCPT ）则成为 HELF 方案等，可以使疗效有所提高，而毒性无明显增加。（四） ECF 与 LEFP 方案 1 ． ECF 方案 EPI 50mg/m 2 IV q3w ； PDD 40 mg/m 2 IV Weekly × 8 ； 5-Fu 750 mg/ （ m 2 ·d ） CIV (24h 持续静滴 ) Weekly ×24 。 2 ． LEFP 方案 EPI 35mg/m 2 IV Weekly × 8 PDD 40 mg/m 2 IV Weekly × 8 CF 250 mg/m 2 IV Weekly × 8 5-Fu 500 mg/ （ m 2 ·d ） IV Weekly × 8 评价：表阿霉素（ EPI 或 E-ADM ）的心脏毒性较阿霉素（ ADM ）明显降低，而单药有效率接近或高于 ADM ，因此以 EPI 替代 ADM ，并与 5-Fu 、 PDD 等联合，组成 ECF 或 LEFP 方案治疗晚期胃癌受到某些学者的重视。这两个方案的共同之处是都含有 EPI 、 5-Fu 和 PDD ，而不同点在于：第一， ECF 方案中不用 LV(CF), 5-Fu 采取连续静脉滴注（ civ ）给药法，而 LEFP 方案中先用 LV(CF) ，再行推注 5-Fu ；其次， ECF 方案中 EPI 为 50 mg/m 2 ，三周一次；而 LEFP 方案中 EPI 35 mg/m 2 ，每周一次；第三， ECF 方案中 5-Fu civ ，每周一次，持续 24 周，而 LEFP 方案中 5-Fu iv ，每周一次，连用 8 周。 1991 年， Cunningham 最早报告 ECF 方案，之后陆续可见类似报告，统计 1994 ～ 1999 年间的 6 篇文献，有效率波动在 15.3% ～ 71.0% ，其中有 4 篇说明 CR 率为 11.2% ， PR 率为 55.7% 。 274 例随机对照研究表明， ECF 方案在有效率、中位生存期和毒副反应方面均较 FAMTX 方案为优，两方案的 RR 分别为 46% 和 21% ， MST 为 8.7 个月和 6.1 个月， 2 年生存率分别为 14% 和 5% 。 ECF 方案的毒副反应一般较轻，无化疗相关性死亡，但显著的缺点为需要中心静脉插管和随身携带微量化疗泵长达 6 个月之久，这在我国往往难以实施。 LEFP 方案又称为 PELF 方案 , 为意大利消化道肿瘤研究组的 Cocconi 等于 1994 年首先报告，有效率为 43% 。之后的数篇文献，均重复出 Cocconi 的结果，且有效率较高，在 50% ～ 66% ；但毒副反应较多，尤其是造血系统毒性明显，故有学者建议每周应用化疗药后预防性给予足量的 G-CSF(5 ～ 10ug/Kg·d) ，以防治严重骨髓抑制。（五） DF 方案和 HDFL 方案 PDD 20 mg/d IV d1 ～ d5 ； 5-Fu 500 mg/ （ m 2 ·d ） IV gtt d1 ～ d5 ； q28d 。评价： DF(PDD/5-FU) 方案是晚期转移性胃癌的基本方案之一，其有效率为 40% ～ 50% ，总生存期为 8 个月，中位生存 9 ～ 10 个月；但是对于耐药和复发的病人，该方案的疗效差。 所谓的 HDFL 方案最早由 Ardalan 等介绍，即每周 1 次 24 小时的大剂量 (HD) 的 CF/5-Fu 静脉持续给药，对胃癌疗效明显。现在， HDFL 作为基础的系统化疗方案业已成为有效治疗晚期胃癌化疗方案的重要组成部分。今天，许多化疗药物与 HDFL 联用，如顺铂、紫杉类和奥沙利铂等。在 Ⅱ 期临床研究中，这些双联新方案的缓解率在 56% ～ 75% ，治疗相关的毒性较低，患者耐受性很好，详情后叙。综上所述，过去 20 多年间，已经报道过许多关于 FAM 与 FAMTX （ 5-FU ， ADM ， MTX 加 CF 解救）、 FAMTX 与 ECF （ VP16 ， CBP ， 5-FU ）、 FAMTX 与 ELF （ VP-16 ， CF ， 5-FU ）和 5-FU 加 CDDP 等方案的随机对照研究，但这些临床试验的结果均不尽人意。存在的主要问题是：（ 1 ）完全缓解率低；（ 2 ）缓解期较短；（ 3 ）延长生存期有限；（ 4 ）有的方案毒性很大，难以耐受。   六、新一代的晚期胃癌化疗方案   （一）含紫杉类化疗 1 ．紫杉类药物单药紫杉类药物、喜树碱类药物和诱导分化剂 ( 维甲酸 ) 被誉为 20 世纪 90 年代抗癌药物的三大重要发现。近年来，紫杉类药物广泛试用于进展期胃癌的临床治疗，在日本和韩国业已获批准用于胃癌。一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率在 20% 以上。如 Ajani 等以泰素（ Taxol ）单药治疗进展期胃癌患者， 200mg/ m 2 ， 21 天为一周期，连用 2 周期后评价。结果： 13 例为 3 小时静脉滴注， PR 1 例， MR 3 例； 17 例为 24 小时持续滴注， PR 4 例， MR 3 例，总有效率 17% （ 5/30 ），中位缓解期 6.5 个月。虽然 24h 滴注有效率略高，但骨髓抑制也更明显。 Cascinu 等应用 Taxol 单药治疗 PELF 方案（ PDD 、 E-ADM 和 CF/5-Fu ）失败的进展期胃癌患者 36 例， 225mg/ m 2 ，静滴 3h ， 21 天为一周期；结果： RR 为 22% （ 8/36 ），中位缓解期 5 个月 , 中位生存期 8 个月， 44% （ 16/36 ）的患者治疗后有生活质量的改善。治疗中主要的毒副反应为骨髓抑制， 3 度以上占 17% （ 6/36 ）。作者认为 Taxol 是一线方案化疗失败后进展期胃癌的有效挽救药物。 1994 年， Sulkes 最先报告多西紫杉醇治疗进展期胃癌，比紫杉醇的文献早了 4 年。综合全世界至 2002 年的共 7 篇单药应用文献的 282 例报告，给药剂量在西方国家为 100mg / m 2 ，东方报告为 60 ～ 75mg/ m 2 ，间隔 3 ～ 4 周重复；结果有效率在 17.5% ～ 24% ，其中 CR 率 0% ～ 10% ， PR14% ～ 22% ；不同的剂量、不同间隔时间 CR 率差异并无显著性；主要毒性是中性粒细胞减少，发生率 81% ～ 95% ，其中 3/4 度发生率为 36% ～ 95% 。欧洲癌症研究和治疗组织（ EORTC ） ECTG 协作组应用 Taxotere （泰索帝）单药 100mg/ m 2 ， 1h 静滴， 21 天为一周期，治疗局部进展期或转移性胃癌初治患者 33 例，中位用药 4 个周期；结果 PR8 例（ 24% ）， SD11 例，中位缓解期 7.5 个月。血液学毒性为该药的主要不良反应，为非累积性，中性粒细胞低谷的中位值为 0.35×10 9 ， 8 例患者出现粒细胞减少性发热，非血液学毒性主要有脱发、恶心、呕吐、过敏反应，无治疗相关性死亡。 Mavroudis 等在 G-CSF 的支持下应用 Taxotere （ 100mg/ m 2 ， d1 ， 1h ， 21 天为一周期， G-CSF 5ug/kg ， d2 ～ 8 ）治疗进展期胃癌患者 30 例，其中有 24 例为初治，结果 CR1 例， PR5 例， RR 为 20% ， MST 4.5 个月，中位 TTP 为 6 个月， 1 年生存率 28% 。日本协作组（ Japan Corperation Study Group ）报告了 Taxotere 单药应用的大宗病例： Taxotere 60mg/ m 2 ， 1h ， 21 ～ 28 天为一周期，共治疗进展期胃癌患者 129 例，结果：初治患者 33 例， PR 6 例，有效率 18.2% ；复治患者 96 例， CR 1 例， PR 15 例，有效率 16.7% ；除了原发灶以外，对肝脏、淋巴结和腹膜转移灶的效果较好；全组总的有效率 17.1% ， MST 32.6 周，这与欧美协作组的结果相似。可以说，紫杉类药物已经成为治疗晚期胃癌的新一类高效药物。在我国，可以适当调整其给药强度、密度和给药方法，积极应用造血刺激因子 (G-CSF) 支持预防，可以保证疗效，降低中性粒细胞减少的发生率。现今多主张多西紫杉醇与其他药物联合化疗。近几年的 ASCO 年会上，报告多篇紫杉类药物联合用药治疗进展期胃癌的论文，特别是多西紫杉醇，除了与 PDD/5-Fu 联合外，还有与 Xeloda 、 CPT-11 及 S-1 ，说明有关研究已经成为新的热点。 2 ． TCF 方案 PTX 175mg/ （ m 2 ·d ） IV d1 ； PDD 20 mg/ （ m 2 ·d ） IV d1 ～ 5 ； 5-Fu 750 mg/ （ m 2 ·d ） CIV(24h 持续静滴 ) d1 ～ 5 ； q28d 。评价：实验研究表明，在 5-Fu 之后应用紫杉醇可以增加细胞毒效应，而先用紫杉醇然后给 5-Fu 则毒副反应较弱；紫杉醇与顺铂联合应用具有协同作用。 Murad 等报告，应用 TF 方案治疗初治的局部进展期或转移性胃癌患者 29 例， Taxol 175mg/ m 2 ， 3h ， d1 ； 5-Fu 1.5g/ m 2 ， 3h ， d2 ， 21 天为一周期；结果 CR 7 例， PR 12 例， RR 为 65% ，中位生存期 12 个月（ 2 ～ 30 个月）， 2 年生存率大于 20% 。该作者认为 TF 方案对进展期胃癌有效，尤其是生存期较其它一线方案更优。 Lokich 等曾报告 TEP 方案（ Taxol 、 VP-16 和 PDD ），有效率高达 100% ，但是 WHO 3 度以上的血红蛋白和白细胞减少亦达 100% ，十分严重。 Kim 等应用 TPF 方案治疗复发性、转移性或局部不能切除的进展期胃癌， Taxol 175mg/ m 2 ， 3h ， d1 ； PDD 20 mg/ m 2 /d ， d1 ～ 5 ； 5-Fu 750mg/ m 2 /d ， 24h ， d1 ～ 5 ， 28 天为一周期；在 41 例可评价病例中， CR 4 例， PR 17 例， RR 为 51% ，中位缓解期 17 周，中位生存期 26 周。治疗中的毒副反应主要有 3 ～ 4 度的中性粒细胞减少，占 34% ，非血液学毒性有粘膜炎、恶心、呕吐、腹泻和周围神经毒性。从而认为 TPF 方案为中晚期胃癌的有效方案，毒性较低，可以耐受。 2001 年以来在 3 届 ASCO 年会上，有多篇文献报告 Taxol /PDD/5-Fu 24h civ （ TCF ）以及加用 CF 方案治疗进展期或晚期胃癌，有效率高达 46.2% ～ 70% 。 Safran 等还报告联合 Taxol （ 50mg/ m 2 /w ， 3h ，连用 5 周）同步局部放疗（ 1.8Gy/ 次，总量 45Gy ）治疗进展期胃癌，治疗后第 6 周行手术治疗，结果在可评价的 27 例中，治疗后 CR 3 例， PR 12 例， RR 为 56% ， 2 年无病生存率和 2 年生存率分别为 29% 和 31% 。主要的毒副反应为食道炎、胃炎和恶心。 3 ． DC 方案 DTX 75 ~85mg/m 2 IV d 1 ， q28d ； PDD 75 mg/m 2 IV d 1 ， q28d 。评价：近 5 年来有关 DC 方案的重要文献有 3 篇，共 130 例 , 有效率在 33% ～ 56% 之间。包括 Roth 、 SAKK 和 EIO 协作组报告，应用 Taxotere ， 85mg/ m 2 ， d1 ； PDD 75 mg/ m 2 ， d1 ， 21 天为一周期，共治疗进展期胃癌 48 例，平均用药 5 个周期，结果 CR2 例， PR25 例， SD （稳定） 12 例， RR 为 56% ，中位生存期（ MST ） 9 个月，中位疾病进展时间（ TTP ） 6.6 个月； 3/4 度的毒副反应有中性粒细胞减少 81% 、贫血 32% 、血小板减少 4% 、脱发 36% 、乏力 9% 、粘膜炎 9% 、腹泻 6% 、恶心 / 呕吐 4% 和周围神经毒性 2% ，无治疗相关性死亡。值得注意的是其中 , Roth 报告有 5 例患者先用 Taxotere 100mg/ m 2 ，结果毒性严重难以为继，后来降为 85mg/ m 2 才得以完成。 2001 年， Ridwelski 报告，应用 DC 方案（ Taxotere ， 75mg/ m 2 ， d1 ； PDD 75 mg/ m 2 ， d1 ， 21 天为一周期）治疗晚期胃癌 43 例， 39 例可以评价， RR 为 41% （ CR 10% ， PR 31% ），中位生存期 10.4 个月。 Kettner 报告， DC 方案（ Taxotere ， 75mg/ m 2 ， d1 ； PDD 75 mg/ m 2 ， d1 ， 21 天为一周期）治疗晚期胃癌 58 例， 46 例可以评价，单中心研究 RR 为 41% ，多中心研究 RR 为 33% （ CR 7% ， PR 26% ）， MST 分别为 10.4 和 9 个月。这三项研究中 Taxotere 剂量不同，而 PDD 剂量一致，但是后两篇报告的 CR 率略高， MST 延长， 3/4 度的血液学毒性发生率仅 19% 。因此，可以认为泰索帝联合 PDD 提高了有效率，并未因为联用 PDD 而增加血液学毒性； DC 方案已成为治疗晚期胃癌的一种高效的联合化疗方案 , 尽管其血液学毒性的发生率相对较高，但耐受性仍较好，形成了临床推广应用和进一步研究发展的基础。 2002 年公布的多中心研究 TAX V325 II 期试验结果表明，泰索帝 /PDD/5-Fu(DCF 方案 ) 比泰索帝 / 顺铂（ DC 方案）更具优越性。 4 ． DCF 方案 DTX 75 ～ 85mg/m 2 IV d 1 ； PDD 75 mg/m 2 IV d 1 ； 5-Fu 750 mg/ m 2 ·d ） CIV (24h 持续静滴 ) ， d1 ～ 5 ； q21d 。评价：美国 MD Anderson 癌症中心的 JA Ajani 和比利时 Leuven 大学医院的 E Van Cutsem 教授，联合主持进行了泰索帝 /PDD/5-Fu （ DCF ）一线治疗晚期胃癌与 PDD/5Fu 比较的多国多中心随机临床试验（ TAX V325 ）。在 TAX V325 II 期临床研究阶段中 DCF 方案（ Docetaxel ／ Cisplatin ／ 5-Fu ）入组 79 例，可评价 61 例， RR 55.7% ， NC31.1% ， PD13.1% ；而 DC 方案（ Docetaxel/Cisplatin ）入组 76 例可评价 63 例， RR 34.9% ， NC 46.0% ， PD 19.0% （ P =0.012 ）； TTP 分别为 5.9 和 5.0 个月（ P =0.0008) ）， MST 分别为 9.6 和 10.5 个月（ P =0.0064 ）； DCF 组的 6 个月、 9 个月和 1 年生存率分别达到 72.1% 、 53.2% 和 44.1% ，而 DC 组分别为 63.1% 、 45.0% 和 31.6% ； DCF 组的 6 个月、 9 个月时无进展生存率分别为 45.9% 和 30.7% ，而 DCF 组为 26.1% 和 11.2% 。 DCF 的血液学毒性较低，可以预期和得到有效控制，两组的中性粒细胞减少发生率为 85.3% vs 85.15 ； DCF 组的非血液学毒性，感染和胃肠道毒副反应较 DC 方案高，前者分别为 12% vs 6% ，后者主要是口腔炎和腹泻，分别为 30% vs 23% 和 20% vs 8% 。鉴于 II 期临床试验显示， DCF 方案疗效优于 DC ，而毒性可以耐受和控制，因此，独立数据评估委员会（ IDMC ） ) 推荐 DCF 作为进一步的 III 期临床研究的优选方案。 Cutsem 教授指出： “ 与接受 DC 方案相比，接受 DCF 方案的患者生存期更长。我们第一次看到，晚期胃癌患者的一年生存率达到 44%” 。该结果已于 2002 年完成，同年 5 月在第 38 届 ASCO 年会上报告公布。 2005 年 6 月初，在第 41 届 ASCO 年会上， JA Ajani 教授和 E.Van Cutsem 教授等，在上述 II 期研究的基础上再报告了 III 期临床研究（ DCF 方案对比 CF 方案）的最终分析结果。 DCF 方案入组 227 例，在可评价的 221 患者，结果 CR 1.8% ， PR34.9% ， RR36.7% ， PD16.7% ； CF 方案（ Cisplatin ／ 5-Fu ）入组 230 例，在可评价的 224 患者中， CR 1.3% ， PR 24.1% ， RR 25.4% ， PD 25.9% ；两组比较， RR 差异显著（ P =0.0106 ）， TTP 分别为 5.6 和 3.7 个月 ( P =0.0004) ， MST 分别为 9.2 和 8.6 个月（ P =0.0201 ），一年生存率分别为 40.2 ％和 31.6% ，二年生存率分别为 18.4 ％和 8.8% 。 DCF 方案的不良反应主要是血液学毒性、乏力和胃肠道反应， 3/4 度乏力、粘膜炎和腹泻的发生率分别为 21.3% 、 20.8% 和 20.4 ；而其血液学毒性可以预期且易于处理， 3/4 度中性粒细胞减少 82.3 ％（ CF 组 56.8% ），其中粒细胞缺乏性发热或粒细胞缺乏性感染发生率为 30%(CF 组 13.5%) 。 TAX V325 研究是目前全球范围内在晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模的随机多中心 III 期临床试验， DCF 方案已经获得了较对照方案（ CF ）明显更佳的缓解率和 TTP ，而且中位生存时间明显延长，尽管观察到 DCF 方案的血液学毒性，但可以预期且易于处理， QoL 能保持更长的时间。因此， Ajani 认为 “ 以泰索帝为基础的化疗方案可能是近 20 年来胃癌治疗的最重要进展 ” 。 2006 年 3 月，在美国 FDA 对新药上市补充申请（ sNDA ）进行优先审核后，批准了泰索帝联合 PDD 和 5-Fu （ DCF 方案）治疗以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌 (GE ，贲门 ) 患者。这是 FDA 十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择。这一新药补充申请目前正在接受欧洲医药产品评价署（ EMEA ）人类用药委员会（ CHMP ）的评审。由上可见，多西紫杉醇对胃癌确切有效，与 PDD 或 5-Fu 组成的联合方案与现在常用的化疗方案相比，其疗效明显提高，毒性可以耐受或控制，对延长进展期患者的生存期似有优势。世界先进国家的经验值得我们学习借鉴， DCF 方案可以在我国推广应用和进一步观察 , 但该方案在高效和延长生存期的同时，血液学毒性也大，对国人应用时应该特别注意体质情况，并且需要进行适当的改良和加强支持治疗。（二）含奥沙利铂的化疗奥沙利铂（ Oxaliplatin ， OXA ， L-OHP ）作为第三代铂类药物，与 PDD 和 CBP 具有不完全交叉耐药性，且 OXA 与 5-FU 具有协同作用，即使对 5-FU 耐药的患者也有效。 FOLFOX 4 方案： OXA 85 ～ 100mg/ （ m 2 ·d ） IV gtt ， h0 ～ h2 , d1 ； CF 200 mg/ （ m 2 ·d ） IV gtt ， 2h ， h0 ～ h2 , d1 ， d2 ； 5-Fu 400 mg/m 2 Bolus IV ， h2 d1 ， d2 ； 600 mg/ （ m 2 ·d ） CIV ， h2 ～ h24 ， d1 ， d2 q2w 。评价：对于无法手术切除的胃癌或转移性胃癌病患，化疗已经成为常规治疗；胃癌的化疗也已进入了一个高肿瘤缓解率与低治疗毒性的新时代。 OXA 与 CF/ 5-Fu 并用的 FOLFOX 方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，可以作为晚期或转移性胃癌的二线方案或救援性治疗使用。目前临床上存在数种 L-OHP + De Gramont 方案的改良 FOLFOX 方案，包括：（ 1 ） FOLFOX 1 方案 L-OHP130 mg/m 2 IV gtt 2h D1 ； CF 500 mg/ m 2 IV gtt D1 、 2 ； 5-Fu 1500 ～ 2000 mg/ m 2 CIV D1 、 2 ； q2w 。（ 2 ） FOLFOX 2 方案 L-OHP100 mg/ m 2 IV gtt 2h D1 ； CF 500 mg/ m 2 IV gtt D1 、 2 ； 5-Fu 1500 ～ 2000 mg/ m 2 CIV D1 、 2 ； q2w 。（ 3 ） FOLFOX 3 方案 L-OHP 85 mg/ m 2 IV gtt 2h D1 ； CF 500 mg/ m 2 IV gtt D1 、 2 ； 5-Fu 1500 ～ 2000 mg/ m 2 CIV D1 、 2 ； q2w 。（ 4 ） FOLFOX 4 方案同上。（ 5 ） FOLFOX 5 方案 L-OHP 100 mg/ m 2 IV gtt 2h D1 ； CF 200 mg/ m 2 IV gtt D1 、 2 ； 5-Fu 400 mg/ m 2 IV D1 、 2 ， 5-Fu 600mg/ m 2 CIV D1 、 2 ； q2w 。（ 6 ） FOLFOX 6 方案 L-OHP 100 mg/ m 2 IV gtt 2h D1 ； CF 400 mg/ m 2 IV gtt D1 、 2 ； 5-Fu 400 mg/ m 2 IV D1 ， 5-FU 2400-3000mg/ m 2 CIV 46h ； q2w 。（ 7 ） FOLFOX 7 方案 L-OHP130 mg/ m 2 IV gtt 2h D1 ， CF 400 mg/ m 2 IV gtt D1 、 2 ； 5-Fu 2400 mg/ m 2 CIV 46h ； q2w 。一般认为，以 FOLFOX 4 和 6 号方案研究和应用较多。对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用 FOLFOX 4 方案的 II 期研究显示，该方案的有效率为 26 ％（ 6/23 ），中位的总生存时间 7.3 个月。 2002 年第 38 届 ASCO 年会上， Artru P 、 Chao Y 和我国的金懋林教授分别发表了 3 篇 Ⅱ 期临床试验报告，共 118 例可以评价，有效率在 42.5% ～ 55.2% 之间， TTP 5 ～ 6 个月， MST 8 ～ 8.5 个月。 2003 年，金懋林等和 Kim 等进一步报告了类似研究结果。 2003 年 6 月在芝加哥召开的第 39 届 ASCO 年会上，又有 Al-Batran SE 和 Cavanna L 等 2 篇报告，共 51 例患者，有效率在 43% ～ 50% 。其中 Al-Batran SE 报告 41 例入组， 41 例可以评价毒性 37 例可以评价疗效，结果 CR 1 例， PR15 例， RR43% ，还有 SD 12l 例（ 32% ）， PD9 例（ 24% ）； 3/4 度血液学毒性包括中性粒细胞减少 2 例（ 5.3% ）和血小板减少 1 例 3 例（ 7.9% ），未观察到中性粒细胞减少性发热， 3/4 度非血液学毒性包括腹泻 3 例（ 7.9% ）和厌食 3 例（ 7.9% ）。 1 例发生 5-Fu 相关的心脏毒性，另 1 例发生急性肾衰则可能与 OXA 有关。 2004 第 40 届 ASCO 年会上， Cavanna 又有类似的一篇报告，另外还有含 OXA 的方案治疗胃癌的论文 7 篇。因此，国内、外学者初步认为 FOLFOX 方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高，效果好，毒性可以耐受，值得进一步应用和研究。现在 Ajani 等已经进行改良成为 FOX-48 方案，即 OXA 加上持续静滴 5-Fu 48 小时；不含 CF ，无 5-Fu 推注，可以减轻其粘膜毒性。 FOLFOX 6 方案在胃癌治疗中的有效率为 50 ％，完全缓解率为 4 ％。对于晚期胃癌，还有人报告 FOLFOX 方案一线 / 二线治疗有效； IROX 方案 (CPT-11+OXA) 和 OXA 联合 5Fu/CF 双周方案一线治疗有效； XELOX 方案 (Xeloda + OXA) 二线治疗有效，但均为病例数不多的初步观察。因此 , 可以认为 FOLFOX 方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高，效果好，毒性可以耐受，值得临床上进一步研究和积极应用。在 2006 年第 42 届 ASCO 年会上， Al-Batran 等报告了比较 FLO(5-Fu/LV/OXA) 与 FLP(5-Fu/LV /PDD) 方案一线治疗晚期胃腺癌的 III 期临床研究，以确定在晚期胃腺癌一线治疗中使用 FLO 方案能否减少毒性，延长 TTP 。自 2003 年 8 月至 2006 年 1 月，总共 220 例患者随机分入两组，具体用药： FLO 组， 5-Fu 2600 mg/ m 2 ， iv gtt ， LV ， 200 mg/ m 2 ， L-OHP 85 mg/ m 2 ， q2w ； FLP 组， 5-Fu 2000 mg/ m 2 ， iv gtt ， LV ， 200 mg/ m 2 ， qw ， PDD ， 50 mg/ m 2 ， q2w 。结果客观有效率两组分别为 34% 和 27% ，中位 TTP 分别为 5.7 和 3.8 个月（ P =0.019 ），中位 TTF 分别为 5.3 和 3.1 个月（ P =0.028 ）；两组治疗相关的严重不良反应别为 8.9% 和 18.6%( P =0.046) ；相比之下， FLO 方案的 1~4 度 WBC 减少、恶心、脱发、疲劳和肾毒性较少见，而 FLP 方案的外周神经毒性比较少 ( P <0.05) 。作者认为，含 OXA 的 FLO 方案与含 PDD 的 FLP 方案相比较为优越，能够提高疗效，减少毒性；并且在将来的研究中可以考虑 FLO 方案与靶向治疗药物联合进一步提高晚期胃癌的疗效。（三）含 CPT-11 的化疗 CPT-11 是一种 S 期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶 I ，阻止拓扑异构酶 I 对断裂 DNA 链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。临床研究证实， CPT-11 对大肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活性；从 1994 年起， CPT-11 先后被日本、欧洲、美国和中国批准为结直肠癌的一、二线化疗药物。近年来也有 CPT-11 治疗胃癌的临床研究。 2004 年 6 月美国 ASCO 年会上，报告含 CPT -11 的联合化疗治疗胃癌文章有 8 篇，数量仅排在紫杉类药物之后，说明 CPT-11 治疗胃癌正在受到多国学者的关注和重视。国内学者李玉升等曾经报告 Ⅰ 期临床试验，探索 CPT-11 （开普拓）联合 CF/5-Fu 治疗国人胃肠道癌的最大耐受剂量（ MTD ）和剂量限制性毒性（ DLT ）。 CPT-11 初始剂量为 120mg/m 2 ，然后 150 mg/m 2 ， 180 mg/m 2 和 200 mg/m 2 iv d1 ，递增剂量直至出现 DLT 。 CF 200 mg/m 2 iv 2h ，然后 5-Fu 400 mg/m 2 、快速静滴，接着给予 5-Fu 600 mg/m2 、持续静滴 22h ，第 1 天、第 2 天给药； 2 周重复。结果： 20 例胃肠道癌患者共完成化疗 111 周期，中位数 6 周期。 18 例患者可评价疗效。获得 CR 2 例， PR 7 例， RR 为 50 ％；其中 9 例复治患者 RR 40% 。 9 例初治患者 RR 55.6 ％； 15 例结直肠癌 RR 53.3 ％， 3 例胃癌获得 PR 1 例， SD 2 例。 MTD 为 200 mg/m 2 ， DLT 为腹泻和 WBC 减少，这与国外的 I 期临床研究结果相似。因此作者推荐 CPT-11 180 mg/m 2 联合 CF/5-Fu （每 2 周重复），可以作为国内 PS 为 0 ～ 1 分的胃肠癌患者的一线或二线化疗方案。在 II 期研究中， CPT-11 单药治疗胃癌的有效率为 18% ～ 23% ，联合 DDP 的有效率为 28% ～ 51 ％，中位生存期 7 ～ 10 个月。 CPT-11 联合 PDD 或 CF/5-Fu 的总生存期可超过 10 个月。 CPT-11 + PDD 与 CPT-11 + CF/5-Fu 方案比较的 II 期研究表明，有效率分别是 34% vs 26% ，中位生存期（ MST ）为 10.7 个月 vs 6.9 个月，一年生存率为 44% vs 23% 。同时， CPT-11 + CF/5-Fu 的血液学毒性较低。因此，两方案将进入 III 期随机对比研究，以进一步评价其优势。 V306 研究是一项随机的 II 期研究，在研究的第一阶段，比较了 CPT-11 + PDD （根据欧洲方法）与 CPT-11 + CF/5-Fu 治疗晚期胃癌的疗效。入组的对象为未经治疗的晚期胃癌患者，开 CPT-11 + CF/5-Fu 组的缓解率达 40 ％，高于 CPT-11 + PDD 组。 TTP ，中位生存期和一年生存率均有利于 CPT-11 + CF/5-Fu 组。 CPT-11 + CF/5-Fu 组引起较多的腹泻，而 CPT-11 + PDD 组中性粒细胞减少的发生率较高。随后一个 III 期临床研究比较了选择的试验方案 CPT-11 加静脉滴注 5-Fu 和亚叶酸与 5-Fu 联合 PDD 治疗晚期胃癌的疗效，该研究目前已入组了 337 例患者，其结果将近于最近公布。因此， CPT-11+CF/5-Fu 和 CPT-11+PDD 两个方案都将进入 III 期随机对比研究，以进一步评价其优势。另一项 III 期临床研究比较 CPT-11 + CF/5-FU 与 PF 方案 (5-FU 和 PDD) 治疗晚期胃癌的疗效，目前正在进行中。另外， CPT-11 联合 PDD 的方案在局部晚期胃癌的新辅助治疗中业已显示出良好的前景。以 CPT-11 + LF 、 PDD + LF 和 LF 与作为晚期胃癌一线治疗的 II 期随机对照研究，有效率分别为 40% vs 27% vs 13% ，中位生存期分别为 11.3 个月 vs 9.5 个月 vs 6.8 个月，中位无进展生存期分别为 6.7 个月 vs 4.9 个月 vs 3.2 个月，其中 CPT-11 + LF 结果令人鼓舞。总之，欧美的 II 期临床研究表明 CPT-11+ CF/5-FU 方案一线治疗转移性胃癌的疗效和耐受性均好，值得进一步开展 III 期研究。 Peeters 等应用 FOLFIRI 方案治疗复治的晚期或转移性胃癌和贲门癌患者，总共入组 38 例，中位年龄 62 岁，一共完成 283 周期的治疗，平均 1 ～ 31 周期，中位为 6 个周期。在 33 例可评价疗效的的患者中，有 3 例 PR ， 15 例 SD ，疾病控制率 DCR 30.3% ，中位肿瘤生长控制时间（ median time of tumour growth control ）为 8.3 个月（ 5.8-13.4 ）；中位 TTP 3.7 个月（ 0.5 ～ 13.4) 。 38 例可评价毒性反应，严重的药物相关不良事件（ 3/4 度）罕见，中性粒细胞减少症 <1% ，疲乏 <1% ，且不影响继续化疗。与先前的化疗相比较，患者的体力状态比较好。 Fazio ] 应用 FOLFIRI 方案治疗对于含 PDD 方案耐药的晚期或转移性胃癌 27 例，在可以评价的 26 例患者中，也取得了 5 例 PR ， 9 例 SD ；其中 4 例 SD>4 个月。仅 4 例发生 3/4 度毒性，其中 2 例为 SD 粒细胞减少。可以看出 FOLFIRI 方案作为含 PDD 方案耐药的晚期或转移性胃癌的二线治疗很有希望，值得进一步研究。 Bamias 等应用 CPT-11+MMC 方案治疗了晚期或转移性胃癌和结肠癌 40 例。具体用法： CPT-11 125 mg/m 2 iv d1 ； MMC 5 mg/m 2 iv ； q2w 。结果： ORR 12.5% ；其中 5 例 PR(12.5%) ， 22 例 SD(55%) ， 13PD(32.5%) ；中位 PFS 5 个月， MST8 个月； 1 年生存率 21.9% 。主要不良反应有：腹泻 25% ，粒细胞减少 12.5% ，其中 3/4 度毒性仅 7.5% 。无治疗相关死亡或住院。 Giuliani 等也报道了 CPT-11 联合 MMC 方案治疗晚期或转移性胃癌和结肠癌的研究： CPT-11 150 mg/m 2 iv d1( 如年龄 >70 岁， 120 mg/m 2 ) ， d1 ， d8 ； MMC 5 mg/m 2 iv ； q4w 。总共 29 例患者，在 24 例可以评价的患者中， ORR 41% ，其中 1 例 CR （ 4% ）， 9 例 PR(37%) ， 4 例 SD(17%) ， 10PD(42%) ；肿瘤生长控制率 58% ；中位 TTP 5 个月， MST 10+ 个月。主要不良反应： 3/4 度白细胞减少 4% ，粒细胞减少 17% ， 9 例 (37.5%) 需要应用 G-CSF ；贫血 4% ，恶心呕吐 4% ，没有出现 3/4 度腹泻。提示 CPT-11+MMC 方案治疗复治的晚期胃肠癌疗效较好，耐受性良好。多西紫杉醇（ DCT ）和 CPT-11 都是治疗晚期胃癌具有良好活性的细胞毒药物，在随机 II 期临床中， CPT-11/5-Fu ， DCT/PDD 或 DCT/5-Fu/PDD 治疗晚期胃癌均显示了卓越的疗效。尽管还没有 III 期临床研究的结果， CPT-11/DCT 的联合也是一个有效的晚期胃癌治疗方案。 2003 年美国 ASCO 年会上，曾报道 DCT+ CPT-11 与 DCT+ 5-Fu 比较的 II 期随机试验，缓解率分别 37.5% vs 37.3% 。中位 TIP 分别为 3.8 个月 vs 4.4 个月，中位生存期为 9 个月 vs 9.4 个月。虽然两方案无统计学上的显著差异，但由于前者为不含铂类方案，毒性可控和耐受良好，故 DCT + CPT-11 和 DCT + 5-Fu 方案为晚期胃癌的治疗提供了新的选择。 2005 年 ASCO 年会上， Dank 曾经报告 CPT-11 联合 5-FU 治疗晚期胃癌的 III 期临床试验， 333 例晚期胃癌随机进入含 CPT-11 方案组 170 例（ CPT-11 80mg/m 2 ， CF 500mg/ m 2 ， 5-FU 2000mg/ m 2 civ ， qw×6w ）和 PF 方案组 163 例（ PDD 100mg/ m 2 d1 ， 5-FU 1000mg/ m 2 /d d1 ～ 5 ， q4w ），结果 RR 分别为 31.8% （ 54 例）和 25.8% （ 42 ）； TTP 分别为 5.0 和 4.2 个月 ( P =0.088) ； TTF 分别为 4.0 和 3.4 个月 ( P =0.002) ；但是 OS 分别为 9.0 和 8.7 个月 ( P ＝ 0.53) ，即加上 CPT-11 生存优势不明显。化疗联合分子靶向治疗是未来的一个重要研究方向。 2006 年 42 届 ASCO 年会上 Shah 等报道了 CPT-11+PDD 联合 Avastin 治疗胃癌及贲门癌的 II 期临床研究， 47 例初治的晚期胃癌或贲门癌患者入组接受治疗： Avastin 15mg/kg ， d1 ， CPT-11 65 mg/m 2 ， d1 、 8 ， PDD 35 mg/m 2 ， d1 、 8 ； q3w 重复。结果中位 TTP 为 9.9 个月，中位生存期为 12.6 个月， 33 例可评估的患者中，有效率为 66.7% 。并且和 CPT-11 及 PDD 相关的不良反应并没有明显增加，和 Avastin 相关的不良反应主要有 2 例胃穿孔、 1 例直肠瘘、 2 例心血管事任（ 1 例心肌缺血和 1 例心脏射血分数降低）和 10 例高血压，虽然所有的胃癌都未行手术切除，但也只有 1 例出现消化道出血。作者认为加用分子靶向治疗药物 Avastin 后， CPT-11 联合 PDD 治疗胃癌的有效率和生存期都明显改善，强烈推荐进一步的 III 期研究。从以上多项 II 期以及个别 III 期临床研究结果可以看出，如果剂量强度和密度适当， CPT-11/PDD ， CPT-11/5-Fu/CF （尤其是 FOLFIRI 方案）以及 CPT-11 /MMC 方案的疗效和安全性都还比较好，患者可以耐受，但是目前尚缺乏更多的 III 期临床试验资料，应该进一步积极研究。进一步联合新一代分子靶向治疗药物，将有可能将晚期胃癌的疗效再上一个台阶。（四）含卡培他滨的化疗卡培他滨（ Capecitabine ，商品名希罗达， Xeloda ）是一种口服氟化嘧啶类药物，通过体内三步酶链反应转换为 5-Fu 而作用于肿瘤细胞。其疗效与肿瘤组织的胸腺嘧啶磷酸化酶（ TP 酶）表达水平和体内 DPD 酶的表达明显相关。肿瘤组织内高表达 TP 导致肿瘤组织与正常组织的药物差梯度而达到相对选择性肿瘤杀伤效应。动物实验表明，许多药物如紫杉醇、多西紫杉醇、丝裂霉素 T 和顺铂等都可上调肿瘤组织内的 TP 酶表达。从而增加卡培他滨的抗肿瘤效应，而且这些药物本身也对胃癌有较好的疗效。另外，由于其口服方便，疗效可靠，易于为患者所接受，在近年的研究中有逐渐取代 5-Fu 的趋势。 Xeloda 单药一线治疗晚期胃癌的有效率为 24% ，联合用药多是结合 PDD ，组成 XP 方案。 XP 方案一线治疗晚期胃癌 II 期研究中，即 Xeloda 1250 mg/m 2 ，每日分两次口服，用 2 周休息一周； PDD 60 mg/m 2 ， iv ， d1 ，每 3 周重复，结果：有效率为 54.8% ，中位 TTP 6.3 个月，中位生存期 10.1 个月，一年生存率 45.8% （ 95% 的 CI ： 30.7% ～ 60.9% ）。金懋林曾报告了一项评价 Xeloda 联合 PDD 方案对国人晚期胃癌患者的疗效和安全性的研究，总共 130 例晚期胃癌患者采取 Xeloda 1000mg/m 2 ，每日 2 次，第 1 ～ 14 天，每 3 周一周期； PDD 20 mg/(m2?d) ，第 1 ～ 5 天， 3 周为 1 周期。结果： CR 8% ， PR 37% ， SD 39% ， PD16% ， RR 45% ，有关的 TTP 和生存期仍在观察；未见 4 度毒副反应， 3 度不良反应发生率 <5% 。作者认为： Xeloda 联合 PDD 方案对于国人晚期胃癌患者是有效率较高的方案，安全性也较高，正在积累更多病例和长时间随诊。 2006 年第 42 届 ACSO 会上 , Kang Y [11] 报道了一项包括中国在内的多国、多中心随机 Ⅲ 期临床研究，比较了 XP 方案与 5-Fu/PDD （ FP ）方案一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。对初治的晚期胃癌患者随机给予 XP 方案 (Xeloda 1000 mg/m 2 ， bid ， PO ， d1 ～ 14 ； PDD ， 80 mg/m 2 ， iv ， d1 ； q3w) 或 FP 方案（ 5-Fu 800 mg/m 2 ， civ ， d1 ～ 5 ； PDD ， 80 mg/m 2 ， iv ， d1 ； q3w) 。患者一直接受治疗直至疾病进展或出现不能耐受毒性反应为止。自 2003 年 3 月至 2005 年 1 月，在 13 个国家的 46 个中心总共入组了 316 例晚期胃癌患者，两组患者的年龄、性别和一般状况评分匹配良好。中位化疗 5 个周期，中位随访 22.1 个月；主要观察指标为无进展生存期（ PFS ）。 COX 分析显示， XP 组和 FP 组 PFS 分别为 5.6 个月和 5.0 个月，总生存期分别为 10.5 个月和 9.3 个月， XP 组总有效率显著优于 FP 组（ 41% 对 29% ， P =0.03 ）。本项研究表明， XP 方案的 PFS 不低于 FP ，总缓解率明显优于 FP ，两方案的安全性相似；并且 Xeloda 可以减少住院时间和简化方案，应该成为进展期胃癌治疗的新选择。 Xeloda 联合 OXA （ XELOX 或 LX 方案）， Petrvic 在 2003 ASCO 年会报告用于晚期转移性胃癌的二线治疗，获得 RR 23.5% 。我们曾经报告 [12] 采用 LX 方案（ Xeloda 1250mg/m 2 ， bid ， d1 ～ 14 ； L-OHP 85mg/m 2 ， i.v ， d1 、 d15 ； q28d ）二线治疗晚期胃癌 24 例，结果获得 CR 2 例， PR 5 例， NC 10 例和 PD 7 例， RR 为 29.2% ； TTP 2 ～ 18 个月，中位 TTP5 个月；缓解期 4 ～ 14 个月，中位缓解期 8 个月。毒性反应主要是骨髓抑制和恶心呕吐，可以防治和逆转。今年 ASCO 年会上，韩国的一项 Ⅱ 期临床研究 [13] 对 XELOX 方案（ L-OHP 130mg/m 2 ， iv ， d1 ， Xeloda 1000mg/m 2 ， bid ， d1 ～ 14 ； q3w ）一线治疗晚期胃癌做了初步报告： 54 例患者中，有效率为 63% ，其中 2 例 CR ， 32 例 PR ；随访 13 个月后，中位 PFS 为 5.8 个月，中位总生存期为 11.9 个月。治疗耐受性良好 , 最常见血液系统不良反应为贫血 (70%) ， 4 例患者发生 3~4 度白细胞减少， 4 例患者出现 3 度血小板减少伴 3 级消化道出血， 3~4 度以上非血液学毒性反应罕见， 1 例患者死于治疗相关的 4 度中性粒细胞减少性脓毒症。以上研究结果显示， XELOX 对晚期胃癌有效率高且耐受性良好，值得进一步的 III 期研究。 2004 年 40 届 ASCO 年会上， Kang H 等采用 Xeloda + Taxol 方案（ Xeloda 825mg/m 2 ， bid ， d1 ～ 14 ； Taxol 175 mg/m 2 iv d1 ； q3w ）一线治疗晚期胃癌 40 例， 33 例可评价，结果获得 PR 18 例， SD 9 例和 PD6 例， RR 为 52.9% ；中位 TTP5.3 个月，中位生存期个月； 14.6 个月，主要的毒副反应为骨髓抑制， 3/4 度占 41.1% ，还有手足综合征 11.8% 。 Kim H 应用 TX 方案（ Xeloda 1000 mg/m 2 po ， Bid ， d1 ～ 14 ； TAT 36 mg/m 2 iv ， d1 ， d8 ； q3w ）同时是一线治疗晚期转移性胃癌， 55 例患者中 RR 40.4% ，中位 TTP 4.5 个月， MST 12 个月，主要的毒副反应为骨髓抑制， 3/4 度占 36.4% ， 5 例有发热。 2006 年 42 届 ASCO 年会上，德国学者报道一项治疗转移性 / 局部晚期胃癌的前瞻性多中心 Ⅱ 期临床研究，方案为： Xeloda 2000 mg/m 2 /d ， PO ， d1 ～ 14 ； TAT 75mg/m 2 iv ， d1 ； q3w 。研究第一阶段已有 40 例患者入选，平均年龄 61 岁， 38 例患者可评价客观有效率， RR 为 55.3% ，其中 1 例 CR （ 2.6% ）， 20 例 PR （ 52.6% ）， 14 例（ 36.8% ） SD 。 TTP 为 5.5 个月， MST 为 9.5 个月。因骨髓抑制明显，多西紫杉醇与希罗达剂量达到研究设计的比率分别为 45% 和 55% ，所以在进行第二阶段研究时将剂量进行了调整。降低多西紫杉醇 (60 mg/m 2 ) 与希罗达 (1600 mg/m 2 ) 剂量以提高方案耐受性，目前已有 8 例患者入组。研究初步结果表明，希罗达联合多西紫杉醇方案的疗效好，耐受性尚好，进行适当调整后可能进一步降低不良反应发生率。可见 Xeloda 联合紫杉类药物治疗晚期转移性胃癌有效率高，耐受性较好。前面提到， DCF 方案对于转移性胃癌具有很高疗效的同时，不良反应特别是血液学毒性也很大，所以研究者希望通过最新的组合以期达到高效、低毒的效果。一项 Ⅰ 期临床研究评估了多西他赛 / 奥沙利铂 / 希罗达（ TOX) 三联方案治疗转移性胃癌的安全性及可行性及最大耐受剂量（ MTD ）、剂量限制性毒性（ DLT ）。 14 例患者入选，平均年龄 64 岁，分别接受 4 个剂量组治疗： DCT ， 35 ～ 40 mg/m 2 ， L-OHP 70 mg/m 2 ， d1 、 8 ； Xeloda 800 ～ 1000 mg/m 2 ， bid ， d1 ～ 14 ， q3w 。将第 1 组剂量（ DCT 35 mg/m 2 ， L-OHP 70 mg/m 2 ， Xeloda 800 mg/m 2 ) 作为最大耐受剂量，共入选 12 例患者，在 10 例可评估患者中， 3 例为 PR ， 4 例为 SD 。中位 PFS 为 3.9 个月。另外一项 Ⅰ 期研究表明，此三药联合推荐剂量为 L-OHP 50 mg/m 2 ； DCT 35 mg/m 2 d1 、 d8 ； Xeloda 750 mg/m 2 ， bid ， d1 ～ 14 ， q3w 。这些研究初步疗效令人鼓舞，有必要进行 Ⅱ 期临床研究。 表 3 REAL-2 多中心临床研究结果 <img height="268" alt="http://www.csco.org.cn/dazhong/images/upimage//P06-0091.jpg" src="file:///F:/CSCO2006/AutoPlay/Docs/images/clip_image040.jpg" width="552"/>  在三药联合化疗中，今年第 42 届 ASCO 年会 Cunningham Md 新报道了英国的一项 III 期随机、多中心临床研究 REAL-2 [16] ，它采用了 2×2 正交设计，以 ECF 方案为参考方案评价新药奥沙利铂（ O ）、卡培他滨（ X ）在晚期食管癌、胃癌一线治疗中的疗效，试图阐明 Xeloda 能否取代 5-Fu 或 PDD ；同时， OXA 能否取代 PDD 治疗食管癌、贲门癌和胃癌。该试验从 61 个中心随机入组了 1002 例患者，均是经病理学检查证实的食管、贲门癌或胃的腺癌、鳞癌或未分化癌；随机接受 ECF 、 EOF 、 ECX 或 EOX 四个化疗方案之一。剂量： E-ADM (E) 50mg/m 2 ， PDD(C) 60mg/ m 2 ， OXA(O) 130mg/ m 2 IV ， q3w ； 5-Fu(F) 200mg/ m 2 IV ， qd ， Xeloda(X) 625mg/ m 2 po ， Bid d1 ～ d14 ；治疗 8 周期。各组人口学特征匹配良好，中位随访了 17.1 个月，观察的主要终点指标是总生存期。在 3/4 级以上毒性反应中， ECF 、 EOF 、 ECX 和 EOX4 组中性粒细胞减少发生率分别为 41% 、 42% 、 46% 和 48% 。 EOX 组较 ECF 组有显著生存优势（中位生存期分别为 11.2 个月对 9.9 个月， P =0.020 ）。本项研究结果显示， EOX 方案的疗效最好，其次为 ECX 方案；含 Xeloda 方案的 1 年生存率和总生存期不低于含 5-Fu 方案， Xeloda 可以在食管癌、贲门癌和胃癌治疗中取代 5-Fu ；含 OXA 方案的疗效也不低于含 PDD 方案， OXA 可以在治疗中取代 PDD 。从这些临床研究的结果来看，希罗达是一个安全有效的、能够与其他药物联合应用的理想药物，对老年患者同样耐受性良好。希罗达二联及三联方案对晚期胃癌显示了非常好的疗效及安全性，目前韩国已经批准其用于晚期胃癌的治疗。（五） Meta 分析和 NCCN 指南在 2006 年 ASCO 的胃肠肿瘤专题讨论会上， Wagner 报道了一个关于进展期胃癌联合化疗的 Meta 分析，研究者收集了 2005 年 5 月以前的来源于 Cochrane 中心、 MEDLINE 、 EMBASE 以及 DDW 、 ECCO 、 ESMO 和 ASCO 肿瘤组织的会议记录的关于临床对照试验的数据，包括了总共 13 个随机临床试验的 2184 例患者；评价了晚期胃癌中不同的联合化疗方案的远期疗效和毒性。比较的化疗方案包括： 5-Fu/PDD/ 蒽环类 vs 5-Fu/PDD 、 5-Fu/ 蒽环类 /PDD vs 5-Fu/ 蒽环类和含 CPT-11 方案 vs 不含 CPT-11 方案。 5-Fu/PDD/ 蒽环类与 5-Fu/PDD 比较以及 5-Fu/ 蒽环类 /PDD 与 5-Fu/ 蒽环类比较结果表明：含 5-FU 、蒽环类和 PDD 的联合化疗方案有明显的生存受益；与 5-Fu/PDD 方案相比， 5-Fu/PDD/ 蒽环类方案降低死亡风险 23% （ HR 0.77 ； 95% CI 0.62-0.95 ）；与 5-FU/ 蒽环类方案相比， 5-Fu/ 蒽环类 /PDD 降低死亡风险 17% （ HR 0.83; 95% CI 0.76-0.91 ）。另外，使用静脉推注的 5-Fu 比静脉滴注的 5-Fu 治疗相关死亡率高（ 3.3% vs. 0.6% ， P = 0.285 ）。分析结果还显示：含 CPT-11 方案与不含 CPT-11 方案相比，死亡风险降低 12% （ HR 0.88 ； 95% CI ： 0.73 -1.06 ），治疗相关的死亡率分别是 0.7% 和 2.6% （ P = 0.166 ）。作者的结论：（ 1 ）含 5-FU/ 蒽环类 /PDD 三药方案比 PDD /5-Fu 方案或蒽环类 /5-Fu 方案生存受益更好；（ 2 ）三药联合方案中， ECF (EADM 、 PDD 和 5-Fu) 方案的耐受性最好；（ 3 ）与 PDD/5-Fu 方案相比，本 Meta 分析所收集的含 CPT-11 的方案似无更好的生存优势。最近，美国国立癌症综合网络（ NCCN ）新发表了《 NCCN 胃癌指南 2006.V1.0 版》，集中反映了美国对胃癌临床研究的最新进展。该指南认为：目前晚期胃癌化疗推荐使用以 PDD 、 5-FU （包括希罗达）、奥沙利铂、 CPT-11 和紫杉类为基础的化疗方案以及 ECF 方案，有许多联合化疗方案正在 III 期临床试验中。故可以期待着在不久的将来，能够找到受广泛认可的晚期胃癌的一线标准方案。   七、小结及展望   综上所述，我们看到，在过去的 10 多年间，特别是最近 3 年里对于胃癌的化疗已经引起临床肿瘤学界的重视，晚期胃癌的化疗已经有了长足的进步。可以认为：（ 1 ） 5-Fu 和 / 或 PDD 仍然是胃癌化疗的最基本药物 , E-ADM 也是很好的药物。 PF 和 ECF 方案的毒性较低，经济效益比较好，因此仍然在临床应用，而以之为基础的改良方案有可能适当地提高疗效。（ 2 ）以紫杉类药物、 OXA 、 CPT-11 或 Xeloda 为主的新一代联合化疗可以提高晚期胃癌的客观缓解率，减轻临床症状，改善 QOL, 生存期也有所延长 , 业已逐渐成为主流方案。这些新一代方案，尤其是 DCF 方案的 RR ≥40% ，已经为 FDA 新批准和列入 NCCN 新版指南中，并正在积极探索用于术前新辅助化疗和术后的辅助化疗。（ 3 ）迄今为止，晚期胃癌的化疗仍然缺乏一致公认的 “ 金标准 ” 规范方案可循，但是近 3 年来的确取得了显著的进步，甚至可以说超过过去的 30 年发展；特别是 2005 和 2006 年两届 ASCO 年会上公布的四项晚期胃癌多中心 Ⅲ 期临床研究结果十分令人鼓舞，因此可以期待在不久的将来，能够找到受到广泛认可的一线标准方案。第 41 届 ASCO 主席、著名专家 DH Johnson 教授高瞻远瞩地指出： “ 提高肿瘤治疗水平，最终依靠科学进步。 ” 随着分子生物学的飞速发展与多种高新生物技术不断涌现，近年来尤为瞩目的基因组学、蛋白质组学、生物信息学、组合化学、生物芯片技术以及自动化筛选技术的发展与广泛应用，对恶性肿瘤发生发展的机理有了较深入的了解，防治水平也不断提高。而 DNA 重组、基因打靶、转基因动物等众多新技术在肿瘤研究中的应用，使人们越来越深刻地认识到肿瘤是一种基因的疾病。随着人类基因组计划的完成和基因生物研究的迅速发展，人类对肿瘤发病机理及其相关生物特性的更多了解和把握，生物芯片等基因检测工具的推广应用，对肿瘤药物耐药性研究的不断深入，为未来制定特异的个体化化疗方案提供了较理想的选择标准。目前，已经确定今后主攻研究的方向是探索高效、低毒的个体化化疗方案。可以预期，在不久的将来，胃癌的化疗会取得更多更大的进步。展望今后胃癌的治疗，大有希望的还有特异性和针对性强的生物靶向治疗方法。因此，新的趋势之一也将是化疗与生物靶向治疗有机结合，可能会大大提高疗效，同时降低毒副反应。在这方面，国外学者已经先行一步，值得我们认真学习和借鉴。可以有理由相信，在不久的将来，晚期胃癌的化疗将会取得重大突破。   参考文献   •  Moiseyenko VM, Ajani JA, Tjulandin SA, et al. Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric adenocarcinoma (MGC). Proc Am Soc Clin Oncol , 2005 ， 23:Abstract 4002. •  Al-Batran S, Hartmann J, Probst S, et al. A randomized phase III trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin (FLP). Proc Am Soc Clin Oncol , 2006 ， 24:Abstract LBA4016. •  Bugat R. Irinotecan in the treatment of gastric cancer. Ann Oncol , 2003;14 Suppl 2: ii37-40. •  Bouche O, Raoul JL, Bonnetain F, et al. Randomized multicenter phase II trial of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin (LV5FU2), LV5FU2 plus cisplatin, or LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer: a Federation Francophone de Cancerologie Digestive Group Study--FFCD 9803 . J Clin Oncol, 2004 ， 22(21): 4319-4328. •  Fazio N, Zampino G, Nolè F, et al . Irinotecan combined with infusional 5-fluorouracil and folinic acid (folfiri) in patients with metastatic gastric cancer resistant to cisplatin-containing chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004 ， 22:Abstract 4146a. •  Peeters M, Van Laethem JL, Baert F, et al. Phase II study of irinotecan + 5FU/FA for patients with previously treated advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004 ， 22:Abstract 4076a. •  Bamias A, Papamichael D, Syrigos K, et al. Phase II study of irinotecan and mitomycin C in 5-fluorouracil-pretreated patients with advanced colorectal and gastric cancer. J Chemother, 2003, 15(3): 275- 281. •  Giuliani F, Maiello E, Molica S, et al. Irinotecan (CPT-11) and Mitomycin-C (MMC) as second-line treatment in advanced gastric cancer patients. A phase II study of the Gruppo Oncologico dell\'Italia Meridionale (GOIM). Proc Am Soc Clin Oncol , 2004 ， 22:Abstract 4235. •  Shah M A, Ramanathan RK, Ilson D, et al. Final results of a multicenter phase II study of irinotecan (CPT), cisplatin (CIS), and bevacizumab (BEV) in patients with metastatic gastric or gastroesophageal (GEJ) adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol , 2006 ， 24:Abstract 4020. •  Jin ML, Shen L, Hu B, et al. Capecitabine (X) combined with cisplatin (P) as 1st-line therapy in Chinese patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2004 ， 22:Abstract 4047. •  Kang Y, Kang WK, Shin DB, et al.Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): efficacy and safety results . Proc Am Soc Clin Oncol , 2006 ， 24:Abstract LBA4018. •  钱军，秦叔逵，梅静锋，等 . 奥沙利铂联合希罗达二线治疗晚期胃癌的临床研究 . 中华肿瘤杂志， 2004 ， 26 （ 12 ）： 746-748. •  Park Y, Lee J, Ryoo B, et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. J Clin Onc , 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 24 ， 18S, 2006: 4079. •  Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Dogan Y, et al. Capecitabine and docetaxel for advanced gastric cancer. J Clin Onc , 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S , 2006: 4068. •  Grothe W, Hofheinz RD , Mantovani Loeffler L, et al. Phase I trial of docetaxel, oxaliplatin and capecitabine ( TEX ) in patients with metastatic gastric cancer. J Clin Onc , 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S, 2006: 14051. •  Cunningham Md D, Rao S, Starling N, et al. Randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric (OG) cancer: The REAL 2 trial. Proc Am Soc Clin Oncol , 2006 ， 24:Abstract LBA4017. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et, al. Combination chemotherapies in advanced gastric cancer: An updated meta-analysis. Proc Am Soc Clin Oncol , 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abs tract 12.
说明：上面显示的是代码内容。您可以先检查过代码没问题，或修改之后再运行.